Фармакокинетика и моделирование бета-лактамов у пациентов с ЭКМО-ВА (KAMELOT)

Использование антибиотикотерапии распространено в отделениях интенсивной терапии и в основном включает бета-лактамы. Его оптимальная реализация затруднена фармакокинетическими изменениями, присущими тяжелобольным пациентам (жидкостная реанимация, применение катехоламинов, шоковое состояние, дисфункции органов, особенно участвующих в выведении лекарств, внедрение экстракорпорального кровообращения...). Было продемонстрировано, что отсроченное начало соответствующей антибактериальной терапии при тяжелых инфекциях является независимым предиктором плохого прогноза.

Текущие совместные рекомендации Французского общества анестезиологии и интенсивной терапии (SFAR) и Французского общества фармакологии и терапии (SFPT), сформулированные в 2018 году, систематизировали проведение терапии бета-лактамными антибиотиками у пациентов в критическом состоянии, определяя способы введения, первоначальные дозировки, а также методы фармакологического терапевтического мониторинга (плазменный мониторинг введенной молекулы через 24-48 часов приема у всех пациентов, у которых ожидается фармакокинетическая вариабельность) и целевые концентрации в плазме. Однако нет рекомендаций по способам назначения пациентам, которым проводится вено-артериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация (ВА-ЭКМО).

ВА-ЭКМО — это спасительная терапия для сердечно-легочной поддержки посредством экстракорпорального кровообращения, используемая при тяжелой сердечной или дыхательной недостаточности. У этих пациентов часто применяется антибиотикотерапия. Факторы фармакокинетической вариабельности, характерные для пациентов интенсивной терапии, затем усугубляются (массивная инфузионная терапия, гемодилюция экстракорпоральным кровообращением, адсорбция ксенобиотиков на обменной мембране и контуре, выраженность органной недостаточности), а тяжесть состояния больного требует немедленного назначения оптимальной антибиотикотерапии.

Литература по фармакокинетике антибиотиков у пациентов, подвергающихся ВА-ЭКМО, среди взрослой популяции скудна. Можно выделить два исследовательских подхода с разными целями:

«Фундаментальный» подход, направленный на определение фармакокинетических параметров (кажущийся объем распределения, период полувыведения...), специфичных для каждой молекулы в этой популяции, и сравнение их с параметрами, наблюдаемыми в контрольной популяции.

«Клинический» подход, ориентированный на частоту концентраций в пределах терапевтического диапазона внутри исследуемой популяции (доля пациентов, у которых измеренная концентрация в плазме на практике соответствует целевым показателям, сформулированным в рекомендациях).

Хотя второй подход кажется более близким к нашей клинической практике, исследований в этой области мало. Бугле и др. провели проспективное моноцентрическое исследование в 2019 году, включив всех пациентов, находящихся на ЭКМО-ВА, получающих антибиотикотерапию. Авторы описали частоты превышения концентраций в плазме нижней границы терапевтического диапазона. Таким образом, в этой популяции пациентов в критическом состоянии, где неспособность реализовать оптимальную антибиотикотерапию, вероятно, является фактором плохого прогноза, от 50 до 90% пациентов не достигли рекомендуемых терапевтических целей для различных изученных бета-лактамов. Более того, в исследовании передозировка рассматривалась как фармакокинетический успех, что является весьма спорным моментом, учитывая осложнения, присущие передозировке бета-лактамов. Однако это пилотное исследование не было сосредоточено на факторах, которые могли бы предсказать неспособность достичь целевых концентраций.

Мы стремимся провести проспективное многоцентровое интервенционное исследование, предназначенное для выявления прогностических факторов неспособности достижения терапевтических целевых циркулирующих концентраций бета-лактамов у пациентов, находящихся под ВА-ЭКМО, получающих один из изучаемых бета-лактамов.