Beta-laktaamin farmakokinetiikka ja mallinnus ECMO-VA-potilailla (KAMELOT)

Antibioottihoidon käyttö on yleistä tehohoidossa, ja se koskee pääasiassa beetalaktaamia. Sen optimaalista toteutusta vaikeuttavat kriittisesti sairaiden potilaiden farmakokineettiset muutokset (nesteen elvytys, katekoliamiinien käyttö, sokkitila, elinten toimintahäiriöt, erityisesti lääkkeen eliminaatiossa mukana olevat, kehonulkoisten verenkiertojen toteuttaminen...). On osoitettu, että sopivan antibioottihoidon viivästynyt aloitus vaikeissa infektioissa on riippumaton huonon ennusteen ennustaja.

Ranskan anestesiologia- ja tehohoitoyhdistyksen (SFAR) ja ranskalaisen farmakologian ja terapiayhdistyksen (SFPT) nykyiset yhteiset suositukset, jotka laadittiin vuonna 2018, ovat kodifioineet beetalaktaamiantibioottihoidon toteuttamisen kriittisesti sairailla potilailla ja määrittelevät antotavat, aloitusvaiheet. annokset sekä farmakologiset terapeuttiset seurantamenetelmät (annetun molekyylin plasmaseuranta 24–48 tunnin annon jälkeen kaikilla potilailla, joiden farmakokineettistä vaihtelua odotetaan) ja plasman tavoitepitoisuudet. Ei kuitenkaan ole suosituksia lääkemääräysmenetelmistä potilaille, jotka saavat laskimovaltimoiden ekstrakorporaalista kalvohapetusta (VA-ECMO).

VA-ECMO on sydämen ja keuhkojen pelastushoito kehonulkoisen verenkierron kautta, jota käytetään vakavissa sydämen tai hengitysvaikeuksissa. Antibioottihoidon käyttö on näillä potilailla yleistä. Tehohoitopotilaille yhteiset farmakokineettiset vaihtelutekijät pahenevat (massiivinen nesteen elvytys, hemodilutaatio kehonulkoisen verenkierron avulla, ksenobioottien adsorptio vaihtokalvoon ja -kiertoon, elinvaurioiden voimakkuus), kun taas potilaan vakavuus edellyttää välitöntä optimaalista antibioottihoitoa.

Kirjallisuus antibioottien farmakokinetiikasta VA-ECMO-potilailla on niukkaa aikuisväestössä. Löytyy kaksi tutkivaa lähestymistapaa, joilla on erilliset tavoitteet:

"Fundamentaalinen" lähestymistapa, jonka tavoitteena on määrittää farmakokineettiset parametrit (näennäinen jakautumistilavuus, eliminaation puoliintumisaika...) kullekin tämän populaation molekyylille spesifisesti ja verrata niitä vertailupopulaatiossa havaittuihin parametreihin.

"Kliininen" lähestymistapa, jossa keskitytään pitoisuuksien esiintymistiheyteen terapeuttisella alueella tutkitussa populaatiossa (osuus potilaista, joiden plasman mitattu pitoisuus käytännössä vastaa suosituksissa asetettuja tavoitteita).

Vaikka tämä toinen lähestymistapa näyttää vastaavan paremmin kliinistä käytäntöämme, tällä alalla on vähän tutkimuksia. Bouglé et ai. suoritti prospektiivisen yksikeskisen tutkimuksen vuonna 2019, mukaan lukien kaikki ECMO-VA:n alla olevat potilaat, jotka saivat antibioottihoitoa. Kirjoittajat kuvasivat terapeuttisen alueen alarajan ylittävien plasmapitoisuuksien frekvenssiä. Siten tässä kriittisesti sairaiden potilaiden populaatiossa, jossa optimaalisen antibioottihoidon epäonnistuminen on todennäköisesti huonon ennusteen tekijä, 50-90 % potilaista ei saavuttanut suositeltuja terapeuttisia tavoitteita eri tutkituille beetalaktaamille. Lisäksi tutkimuksessa katsottiin, että yliannostukset ovat farmakokineettisiä onnistumisia, mikä on erittäin kiistanalainen seikka, kun otetaan huomioon beetalaktaamin yliannostuksiin liittyvät komplikaatiot. Tämä pilottitutkimus ei kuitenkaan keskittynyt tekijöihin, jotka voisivat ennustaa tavoitepitoisuuksien saavuttamisen epäonnistumista.

Tavoitteenamme on suorittaa prospektiivinen, monikeskus, interventiotutkimus, jonka tarkoituksena on tunnistaa ennustavat tekijät, jotka johtuvat siitä, ettei terapeuttisia tavoitearvoja saavuttaa verenkierrossa olevia beetalaktaamipitoisuuksia VA-ECMO-potilailla, joita on hoidettu jollakin tutkituista beetalaktaameista.