Farmacocinetica e modellazione del beta-lattame nei pazienti con ECMO-VA (KAMELOT)

L’uso della terapia antibiotica è comune nelle unità di terapia intensiva e coinvolge principalmente i beta-lattamici. La sua attuazione ottimale è resa difficile dai cambiamenti farmacocinetici inerenti ai pazienti critici (rianimazione con liquidi, uso di catecolamine, stato di shock, disfunzioni d'organo, soprattutto quelle coinvolte nell'eliminazione dei farmaci, implementazione di circolazioni extracorporee...). È stato dimostrato che il ritardo nell’inizio di una terapia antibiotica appropriata nelle infezioni gravi è un predittore indipendente di prognosi sfavorevole.

Le attuali raccomandazioni congiunte della Società francese di anestesia e terapia intensiva (SFAR) e della Società francese di farmacologia e terapeutica (SFPT) formulate nel 2018 hanno codificato l'implementazione della terapia antibiotica beta-lattamica nei pazienti critici, specificando modalità di somministrazione, dosaggi, nonché metodi di monitoraggio terapeutico farmacologico (monitoraggio plasmatico della molecola somministrata dopo 24-48 ore dalla somministrazione in tutti i pazienti per i quali è prevista variabilità farmacocinetica) e concentrazioni plasmatiche target. Tuttavia, non esistono raccomandazioni sulle modalità di prescrizione per i pazienti sottoposti a ossigenazione extracorporea a membrana veno-arteriosa (VA-ECMO).

La VA-ECMO è una terapia di salvataggio per il supporto cardio-polmonare tramite circolazione extracorporea, utilizzata in caso di grave insufficienza cardiaca o respiratoria. In questi pazienti è comune l’uso della terapia antibiotica. I fattori di variabilità farmacocinetica comuni ai pazienti in terapia intensiva vengono quindi esacerbati (massiccia rianimazione con fluidi, emodiluizione per circolazione extracorporea, adsorbimento di xenobiotici sulla membrana e sul circuito scambiatore, intensità delle disfunzioni d'organo) mentre la gravità del paziente rende necessaria l'immediata somministrazione di una terapia antibiotica ottimale.

La letteratura sulla farmacocinetica degli antibiotici nei pazienti sottoposti a VA-ECMO è scarsa nella popolazione adulta. Si possono individuare due approcci esplorativi con obiettivi distinti:

Un approccio "fondamentale", che mira a definire i parametri farmacocinetici (volume di distribuzione apparente, emivita di eliminazione...) specifici di ciascuna molecola all'interno di questa popolazione e a confrontarli con quelli osservati in una popolazione di riferimento.

Un approccio "clinico", focalizzato sulla frequenza delle concentrazioni all'interno dell'intervallo terapeutico all'interno della popolazione studiata (proporzione di pazienti per i quali la concentrazione plasmatica misurata nella pratica è conforme agli obiettivi formulati nelle raccomandazioni).

Anche se questo secondo approccio sembra corrispondere più da vicino alla nostra pratica clinica, esistono pochi studi in questo ambito. Bouglé et al. hanno condotto uno studio prospettico monocentrico nel 2019, includendo tutti i pazienti sottoposti a ECMO-VA sottoposti a terapia antibiotica. Gli autori hanno descritto le frequenze delle concentrazioni plasmatiche che superano il limite inferiore dell'intervallo terapeutico. Pertanto, all’interno di questa popolazione di pazienti critici, dove la mancata implementazione di una terapia antibiotica ottimale è probabilmente un fattore di prognosi sfavorevole, dal 50 al 90% dei pazienti non ha raggiunto gli obiettivi terapeutici raccomandati per i diversi beta-lattamici studiati. Inoltre, lo studio considerava le overdosi come successi farmacocinetici, un punto altamente discutibile date le complicazioni inerenti alle overdose di beta-lattamici. Tuttavia, questo studio pilota non si è concentrato sui fattori che potrebbero prevedere il mancato raggiungimento delle concentrazioni target.

Il nostro obiettivo è condurre uno studio prospettico, multicentrico, interventistico, progettato per identificare i fattori predittivi del mancato raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche target circolanti di beta-lattamici in pazienti sottoposti a VA-ECMO trattati con uno dei beta-lattamici studiati.