Farmakokinetik og modellering af beta-lactam hos ECMO-VA-patienter (KAMELOT)

Brugen af ​​antibiotikabehandling er almindelig på intensivafdelinger og involverer primært beta-lactamer. Dens optimale implementering vanskeliggøres af de farmakokinetiske ændringer, der er iboende hos kritisk syge patienter (væskegenoplivning, brug af katekolaminer, shocktilstand, organdysfunktioner, især dem, der er involveret i lægemiddeleliminering, implementering af ekstrakorporale cirkulationer...). Det er blevet påvist, at forsinket initiering af passende antibiotikabehandling ved alvorlige infektioner er en uafhængig forudsigelse for dårlig prognose.

De nuværende fælles anbefalinger fra det franske selskab for anæstesiologi og intensiv pleje (SFAR) og det franske selskab for farmakologi og terapi (SFPT), formuleret i 2018, har kodificeret implementeringen af ​​beta-lactam antibiotikabehandling hos kritisk syge patienter, med angivelse af administrationsmodaliteter, indledende doseringer samt farmakologiske terapeutiske monitoreringsmetoder (plasmamonitorering af det administrerede molekyle efter 24-48 timers administration hos alle patienter, for hvem farmakokinetisk variabilitet forventes) og målplasmakoncentrationer. Der er dog ingen anbefalinger om ordinationsmodaliteter til patienter under veno-arteriel ekstrakorporal membraniltning (VA-ECMO).

VA-ECMO er en redningsterapi til hjerte-lunge-støtte via ekstrakorporal cirkulation, der anvendes ved alvorlige hjerte- eller respirationssvigt. Brugen af ​​antibiotikabehandling er almindelig hos disse patienter. Farmakokinetiske variabilitetsfaktorer, der er fælles for intensivpatienter, forværres derefter (massiv væskegenoplivning, hæmodilution ved ekstrakorporal cirkulation, adsorption af xenobiotika på udvekslingsmembranen og kredsløbet, intensiteten af ​​organsvigt), mens sværhedsgraden af ​​patienten nødvendiggør øjeblikkelig optimal antibiotikabehandling.

Litteraturen om antibiotikafarmakokinetik hos patienter under VA-ECMO er sparsom i den voksne befolkning. To udforskende tilgange med forskellige mål kan findes:

En "fundamental" tilgang, der sigter mod at definere de farmakokinetiske parametre (tilsyneladende distributionsvolumen, eliminationshalveringstid...) specifikke for hvert molekyle i denne population og at sammenligne dem med dem, der observeres i en referencepopulation.

En "klinisk" tilgang med fokus på hyppigheden af ​​koncentrationer inden for det terapeutiske område inden for den undersøgte population (andel af patienter, for hvem den målte plasmakoncentration i praksis er i overensstemmelse med målene formuleret i anbefalingerne).

Mens denne anden tilgang ser ud til at svare mere tæt til vores kliniske praksis, er der få undersøgelser på dette område. Bouglé et al. gennemførte et prospektivt monocentrisk studie i 2019, herunder alle patienter under ECMO-VA, der fik antibiotikabehandling. Forfatterne beskrev frekvenserne af plasmakoncentrationer, der overstiger den nedre grænse for det terapeutiske område. Inden for denne population af kritisk syge patienter, hvor manglende implementering af optimal antibiotikabehandling sandsynligvis er en faktor for dårlig prognose, nåede 50 til 90 % af patienterne ikke de anbefalede terapeutiske mål for de forskellige undersøgte beta-lactamer. Desuden betragtede undersøgelsen overdoser som farmakokinetiske succeser, et meget diskutabelt punkt i betragtning af de komplikationer, der er forbundet med beta-lactam-overdoser. Denne pilotundersøgelse fokuserede dog ikke på faktorer, der kunne forudsige manglende opnåelse af målkoncentrationer.

Vi sigter mod at udføre et prospektivt, multicenter, interventionsstudie designet til at identificere prædiktive faktorer for manglende opnåelse af terapeutiske mål cirkulerende koncentrationer af beta-lactamer hos patienter under VA-ECMO behandlet med en af ​​de undersøgte beta-lactamer