Farmakokinetyka i modelowanie beta-laktamu u pacjentów z ECMO-VA (KAMELOT)

Na oddziałach intensywnej terapii powszechnie stosuje się antybiotykoterapię, w której wykorzystuje się głównie beta-laktamy. Jego optymalne wdrożenie jest utrudnione ze względu na zmiany farmakokinetyczne charakterystyczne dla krytycznie chorych pacjentów (resuscytacja płynowa, stosowanie katecholamin, stan wstrząsu, dysfunkcje narządów, szczególnie związane z eliminacją leków, wdrożenie krążeń pozaustrojowych...). Wykazano, że opóźnienie rozpoczęcia właściwej antybiotykoterapii w ciężkich zakażeniach jest niezależnym czynnikiem prognostycznym złego rokowania.

Aktualne wspólne rekomendacje Francuskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii (SFAR) oraz Francuskiego Towarzystwa Farmakologii i Terapii (SFPT) sformułowane w 2018 roku skodyfikowały wdrażanie antybiotykoterapii beta-laktamowej u pacjentów w stanie krytycznym, określając sposoby podawania, początkowe dawki, a także farmakologiczne metody monitorowania terapeutycznego (monitorowanie w osoczu podawanej cząsteczki po 24-48 godzinach od podania u wszystkich pacjentów, u których spodziewana jest zmienność farmakokinetyczna) i docelowe stężenia w osoczu. Nie ma jednak zaleceń dotyczących leków na receptę u ​​pacjentów poddawanych żylno-tętniczemu pozaustrojowemu utlenowaniu błoną żylno-tętniczej (VA-ECMO).

VA-ECMO to terapia ratunkowa przeznaczona do wspomagania krążeniowo-oddechowego poprzez krążenie pozaustrojowe, stosowana w przypadku ciężkiej niewydolności serca lub układu oddechowego. U tych pacjentów powszechne jest stosowanie antybiotykoterapii. Następnie zaostrzają się czynniki zmienności farmakokinetycznej typowe dla pacjentów oddziałów intensywnej terapii (masowa resuscytacja płynowa, hemodylucja w krążeniu pozaustrojowym, adsorpcja ksenobiotyków na błonie i obwodzie wymiany, intensywność niewydolności narządów), podczas gdy ciężkość stanu pacjenta wymaga natychmiastowego zastosowania optymalnej antybiotykoterapii.

Literatura dotycząca farmakokinetyki antybiotyków u pacjentów poddawanych VA-ECMO w populacji dorosłych jest skąpa. Można wyróżnić dwa podejścia eksploracyjne o odrębnych celach:

Podejście „podstawowe”, mające na celu określenie parametrów farmakokinetycznych (pozorna objętość dystrybucji, okres półtrwania w fazie eliminacji...) specyficznych dla każdej cząsteczki w tej populacji i porównanie ich z parametrami obserwowanymi w populacji referencyjnej.

Podejście „kliniczne”, skupiające się na częstości występowania stężeń w zakresie terapeutycznym w badanej populacji (odsetek pacjentów, u których zmierzone stężenie w osoczu w praktyce odpowiada celom sformułowanym w zaleceniach).

Chociaż to drugie podejście wydaje się bardziej odpowiadać naszej praktyce klinicznej, istnieje niewiele badań w tej dziedzinie. Bouglé i in. przeprowadzili w 2019 roku prospektywne badanie monocentryczne, w którym uczestniczyli wszyscy pacjenci w ramach ECMO-VA otrzymujący antybiotykoterapię. Autorzy opisali częstość występowania stężeń w osoczu przekraczających dolną granicę zakresu terapeutycznego. Zatem w tej populacji pacjentów w stanie krytycznym, gdzie niepowodzenie w zastosowaniu optymalnej antybiotykoterapii jest prawdopodobnie czynnikiem złego rokowania, od 50 do 90% pacjentów nie osiągnęło zalecanych celów terapeutycznych dla różnych badanych beta-laktamów. Co więcej, w badaniu uznano przedawkowanie za sukces farmakokinetyczny, co jest kwestią wysoce dyskusyjną, biorąc pod uwagę powikłania nieodłącznie związane z przedawkowaniem beta-laktamu. Jednakże w tym badaniu pilotażowym nie skupiono się na czynnikach, które mogłyby przewidzieć nieosiągnięcie docelowych stężeń.

Naszym celem jest przeprowadzenie prospektywnego, wieloośrodkowego badania interwencyjnego, którego celem jest identyfikacja czynników predykcyjnych nieosiągnięcia docelowych terapeutycznych stężeń beta-laktamów w krążeniu u pacjentów poddawanych VA-ECMO leczonych jednym z badanych beta-laktamów