Farmacokinetiek en modellering van bèta-lactam bij ECMO-VA-patiënten (KAMELOT)

Het gebruik van antibiotica is gebruikelijk op intensive care-afdelingen en betreft voornamelijk bètalactams. De optimale implementatie ervan wordt bemoeilijkt door de farmacokinetische veranderingen die inherent zijn aan ernstig zieke patiënten (vloeistofreanimatie, gebruik van catecholamines, shocktoestand, orgaandisfuncties, vooral die welke betrokken zijn bij de eliminatie van geneesmiddelen, implementatie van extracorporale circulaties...). Er is aangetoond dat een vertraagde start van een geschikte antibioticatherapie bij ernstige infecties een onafhankelijke voorspeller is van een slechte prognose.

De huidige gezamenlijke aanbevelingen van de Franse Vereniging voor Anesthesiologie en Intensive Care (SFAR) en de Franse Vereniging voor Farmacologie en Therapeutiek (SFPT), geformuleerd in 2018, hebben de implementatie van bèta-lactam-antibioticatherapie bij ernstig zieke patiënten gecodificeerd, waarbij de toedieningsmodaliteiten, initiële doseringen, evenals farmacologische therapeutische monitoringmethoden (plasmamonitoring van het toegediende molecuul na 24-48 uur toediening bij alle patiënten bij wie farmacokinetische variabiliteit wordt verwacht) en beoogde plasmaconcentraties. Er zijn echter geen aanbevelingen over de voorschrijfmodaliteiten voor patiënten die veno-arteriële extracorporale membraanoxygenatie (VA-ECMO) ondergaan.

VA-ECMO is een reddingstherapie voor cardiopulmonale ondersteuning via extracorporale circulatie, gebruikt bij ernstig hart- of ademhalingsfalen. Bij deze patiënten is het gebruik van antibiotica gebruikelijk. Farmacokinetische variabiliteitsfactoren die vaak voorkomen bij intensive care-patiënten worden dan verergerd (massale vloeistofreanimatie, hemodilutie door extracorporale circulatie, adsorptie van xenobiotica op het uitwisselingsmembraan en -circuit, intensiteit van orgaanfalen), terwijl de ernst van de patiënt onmiddellijke optimale toediening van antibiotica noodzakelijk maakt.

De literatuur over de farmacokinetiek van antibiotica bij patiënten onder VA-ECMO is schaars in de volwassen populatie. Er zijn twee verkennende benaderingen met verschillende doelstellingen:

Een "fundamentele" aanpak, gericht op het definiëren van de farmacokinetische parameters (schijnbaar distributievolume, eliminatiehalfwaardetijd...) die specifiek zijn voor elk molecuul binnen deze populatie, en deze te vergelijken met die waargenomen in een referentiepopulatie.

Een ‘klinische’ benadering, gericht op de frequentie van concentraties binnen het therapeutische bereik binnen de bestudeerde populatie (aandeel patiënten bij wie de gemeten plasmaconcentratie in de praktijk voldoet aan de doelstellingen geformuleerd in de aanbevelingen).

Hoewel deze tweede benadering beter lijkt overeen te komen met onze klinische praktijk, zijn er weinig onderzoeken op dit gebied. Bouglé et al. voerde in 2019 een prospectief monocentrisch onderzoek uit, waarbij alle patiënten onder ECMO-VA die antibioticatherapie kregen, betrokken waren. De auteurs beschreven de frequenties van plasmaconcentraties die de ondergrens van het therapeutische bereik overschreden. Binnen deze populatie van ernstig zieke patiënten, waarbij het onvermogen om optimale antibioticatherapie te implementeren waarschijnlijk een factor is van een slechte prognose, bereikte dus 50 tot 90% van de patiënten niet de aanbevolen therapeutische doelen voor de verschillende onderzochte bètalactams. Bovendien beschouwde de studie overdoses als farmacokinetische successen, een zeer discutabel punt gezien de complicaties die inherent zijn aan overdoses van bètalactam. Deze pilotstudie richtte zich echter niet op factoren die konden voorspellen dat de doelconcentraties niet zouden worden bereikt.

We streven ernaar een prospectief, multicenter, interventioneel onderzoek uit te voeren dat is ontworpen om voorspellende factoren te identificeren voor het niet bereiken van de therapeutische doelconcentraties van bèta-lactams in circulerende concentraties van bèta-lactams bij patiënten onder VA-ECMO die worden behandeld met een van de onderzochte bèta-lactams.