Pharmakokinetik und Modellierung von Beta-Lactam bei ECMO-VA-Patienten (KAMELOT)

Der Einsatz einer Antibiotikatherapie ist auf Intensivstationen üblich und umfasst vor allem Betalaktame. Seine optimale Umsetzung wird durch die pharmakokinetischen Veränderungen erschwert, die kritisch kranken Patienten innewohnen (Flüssigkeitsreanimation, Verwendung von Katecholaminen, Schockzustand, Funktionsstörungen der Organe, insbesondere im Zusammenhang mit der Medikamentenausscheidung, Einführung extrakorporaler Zirkulationen...). Es wurde gezeigt, dass der verzögerte Beginn einer geeigneten Antibiotikatherapie bei schweren Infektionen ein unabhängiger Prädiktor für eine schlechte Prognose ist.

Die aktuellen gemeinsamen Empfehlungen der Französischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (SFAR) und der Französischen Gesellschaft für Pharmakologie und Therapeutik (SFPT) aus dem Jahr 2018 haben die Umsetzung der Beta-Lactam-Antibiotikatherapie bei kritisch kranken Patienten kodifiziert und zunächst die Verabreichungsmodalitäten festgelegt Dosierungen sowie pharmakologische therapeutische Überwachungsmethoden (Plasmaüberwachung des verabreichten Moleküls nach 24–48 Stunden Verabreichung bei allen Patienten, bei denen eine pharmakokinetische Variabilität erwartet wird) und angestrebte Plasmakonzentrationen. Allerdings gibt es keine Empfehlungen zu Verschreibungsmodalitäten für Patienten unter veno-arterieller extrakorporaler Membranoxygenierung (VA-ECMO).

VA-ECMO ist eine Rettungstherapie zur kardiopulmonalen Unterstützung über den extrakorporalen Kreislauf, die bei schweren Herz- oder Atemversagen eingesetzt wird. Der Einsatz einer Antibiotikatherapie ist bei diesen Patienten häufig. Pharmakokinetische Variabilitätsfaktoren, die bei Intensivpatienten üblich sind, werden dann verstärkt (massive Flüssigkeitsreanimation, Hämodilution durch extrakorporalen Kreislauf, Adsorption von Xenobiotika an der Austauschmembran und im Kreislauf, Intensität von Organversagen), während der Schweregrad des Patienten eine sofortige optimale Verabreichung einer Antibiotikatherapie erfordert.

Die Literatur zur Antibiotika-Pharmakokinetik bei Patienten unter VA-ECMO ist in der erwachsenen Bevölkerung rar. Es lassen sich zwei explorative Ansätze mit unterschiedlichen Zielen finden:

Ein „grundlegender“ Ansatz, der darauf abzielt, die pharmakokinetischen Parameter (scheinbares Verteilungsvolumen, Eliminationshalbwertszeit ...) zu definieren, die für jedes Molekül innerhalb dieser Population spezifisch sind, und sie mit denen zu vergleichen, die in einer Referenzpopulation beobachtet werden.

Ein „klinischer“ Ansatz, der sich auf die Häufigkeit von Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs innerhalb der untersuchten Population konzentriert (Anteil der Patienten, bei denen die gemessene Plasmakonzentration in der Praxis den in den Empfehlungen formulierten Zielen entspricht).

Obwohl dieser zweite Ansatz eher unserer klinischen Praxis zu entsprechen scheint, gibt es in diesem Bereich nur wenige Studien. Bouglé et al. führte 2019 eine prospektive monozentrische Studie durch, an der alle Patienten unter ECMO-VA teilnahmen, die eine Antibiotikatherapie erhielten. Die Autoren beschrieben die Häufigkeit von Plasmakonzentrationen, die die untere Grenze des therapeutischen Bereichs überschreiten. So erreichten innerhalb dieser Population kritisch kranker Patienten, bei denen das Scheitern einer optimalen Antibiotikatherapie wahrscheinlich ein Faktor für eine schlechte Prognose ist, 50 bis 90 % der Patienten die empfohlenen Therapieziele für die verschiedenen untersuchten Beta-Lactame nicht. Darüber hinaus betrachtete die Studie Überdosierungen als pharmakokinetische Erfolge, was angesichts der mit Beta-Lactam-Überdosierungen verbundenen Komplikationen ein höchst umstrittener Punkt ist. Diese Pilotstudie konzentrierte sich jedoch nicht auf Faktoren, die das Nichterreichen der Zielkonzentrationen vorhersagen könnten.

Unser Ziel ist es, eine prospektive, multizentrische, interventionelle Studie durchzuführen, die darauf abzielt, prädiktive Faktoren für das Nichterreichen therapeutischer Zielkonzentrationen an zirkulierenden Beta-Lactamen bei Patienten unter VA-ECMO zu identifizieren, die mit einem der untersuchten Beta-Lactame behandelt werden