Néostigmine et Glycopyrrolate par Iontophorèse

Les sujets progresseront pour recevoir la dose standard précédemment rapportée et utilisée pour ces agents [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] par administration transdermique à l'aide d'un système ION filaire. NEO et GLY peuvent être administrés dans la circulation systémique par voie transcutanée par ION pour induire une évacuation intestinale sûre et prévisible chez les personnes atteintes de LME. Si une stimulation rectale numérique a été utilisée lors de la séance de dépistage, cette méthode sera utilisée pour les séances restantes selon les besoins, à la discrétion de l'investigateur principal. Dans la littérature en anesthésiologie, un rapport NEO/GLY d’environ 5 pour 1 a été utilisé dans des situations cliniques. Il sera demandé aux participants de ne pas subir de soins intestinaux pendant au moins 1 jour avant l'étude. Le sujet adoptera une position normale d'évacuation intestinale jusqu'à ce qu'une selle se produise. Un drapage d'intimité et une intimité seront assurés au moment de l'évacuation intestinale. Les sujets seront surveillés pendant 120 minutes. Au moins deux chercheurs seront présents lors de la visite d'étude pour enregistrer toutes les données et effectuer les tâches requises.

D'après des travaux récents, on extrapole que 85 à 90 % des participants auront une évacuation intestinale vers une administration transdermique de NEO par ION. La pharmacocinétique uniquement de ceux qui ont une évacuation intestinale vers NEO sera utilisée dans le calcul pour déterminer la concentration plasmatique maximale (PPC) et l'aire sous la courbe (AUC) de NEO et GLY. Le PPC et l'AUC pour les non-répondants au NEO seront analysés séparément ; on suppose que le PPC de NEO pour les non-répondeurs sera atténué, c'est-à-dire au moins inférieur à la valeur moyenne du PPC pour l'administration de NEO.

L'absorption des agents étudiés est, dans une certaine mesure, spécifique au sujet en raison de l'absorption différentielle à travers la peau. En tant que tel, chaque participant devrait afficher des réponses différentes : des délais d'évacuation intestinale plus courts ou plus longs (ou l'absence d'évacuation intestinale), ainsi que l'absence ou la présence de substances cholinergiques (augmentation de l'activité intestinale, bradycardie, bronchoconstriction) ou anticholinergiques. activité, comme décrit précédemment dans le texte ci-dessus. Les données pharmacocinétiques refléteront dans une large mesure cette variabilité de l’absorption transdermique des médicaments. Les données collectées incluront la présence ou l'absence d'évacuation intestinale, le temps nécessaire à l'évacuation intestinale, la consistance (échelle des selles Bristol) et la quantité (en poids). La présence/le nombre d'effets secondaires cholinergiques et anticholinergiques sur une échelle de points standardisée sera déterminé, ainsi que leur gravité (par exemple légère, modérée ou sévère). La fréquence cardiaque, la pression artérielle, la saturation en oxygène et la mécanique pulmonaire (perméabilité des voies respiratoires par système d'oscillation d'impulsion) seront enregistrées au départ et séquentiellement à intervalles au début de l'ION (à 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 , et 120 minutes).

Pour quantifier la quantité de ces agents absorbés dans la circulation systémique, des études pharmacocinétiques seront réalisées pendant 2 heures après le début de l'administration transdermique du médicament. Le sang veineux (2 ml) sera collecté dans un tube EDTA pour les deux agents aux moments suivants : référence (temps zéro), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 et 480 minutes. Lors du prélèvement, le sang sera placé dans un bain de glace et essoré à l'aide d'une centrifugeuse dans les 5 minutes suivant le prélèvement. À la fin des 5 minutes de centrifugation, le plasma sera aliquoté dans deux flacons séparés, de volumes égaux et étiquetés avec la date et l'heure du prélèvement, les informations sur l'étude, la destination du test NEO ou GLY et l'identifiant unique du sujet. Les flacons de transfert seront insérés dans de la neige carbonique pendant au moins 10 minutes, après quoi ils seront placés dans le congélateur à -80 degrés Celsius. Les niveaux plasmatiques de NEO et de GLY seront regroupés et mesurés à une date ultérieure. Un fichier désignant les tubes avec des nombres aléatoires associés aux temps de prélèvement sera créé pour chaque sujet afin de masquer la séquence de prélèvement et de tenter de supprimer d'éventuels biais lors de la mesure et de l'enregistrement des concentrations de NEO et GLY. NEO et GLY seront mesurés par spectroscopie de masse.

Pour déterminer la reproductibilité de l'absorption transdermique de NEO et GLY, ainsi que les effets secondaires potentiels, les sujets recevront à nouveau NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) par administration transdermique à l'aide d'un ION filaire. système. De plus, la stimulation rectale numérique sera utilisée selon les besoins à la discrétion du chercheur principal. Les données pharmacocinétiques et toutes les autres mesures et questionnaires précédemment obtenus seront à nouveau acquis et comparés à l'essai 1.

Les enquêteurs auront obtenu des données pharmacocinétiques sur chaque participant de l'étude 1. À partir des données acquises, la concentration plasmatique maximale (PPC) et l'aire sous la courbe (ASC) pour NEO seront calculées. L'hypothèse est que le PPC pour NEO sera plus étroitement corrélé à l'évacuation intestinale que son AUC, et que l'AUC pour GLY sera plus étroitement corrélée aux symptômes anticholinergiques que son PPC, mais cette prédiction n'est que spéculation avant d'obtenir et d'analyser les données. . Si la concentration plasmatique de chaque NEO et GLY est seule responsable de la détermination des effets biologiques (par exemple, cholinergiques et anticholinergiques), alors les enquêteurs prédiraient qu'il y aura une corrélation directe et forte entre les niveaux de médicament et ces paramètres. Cependant, si les effets biologiques sont principalement déterminés par la réactivité des organes cibles, la corrélation entre la concentration du médicament et les paramètres observés sera, au mieux, ténue. Si la concentration plasmatique et la réactivité des organes cibles jouent un rôle dans l'évacuation intestinale et les effets secondaires cholinergiques, alors un effet des concentrations plasmatiques sera toujours évident, mais pas aussi fort.

Détermination d'une dose efficace inférieure de NEO pour induire une évacuation intestinale Étant donné que 85 à 90 % des participants devraient avoir une évacuation intestinale après l'administration de NEO à la dose précédemment utilisée (dose standard : NEO 0,07 mg/kg), la dose administrée est la plus probablement bien au-dessus de la dose efficace la plus faible pour obtenir l'effet biologique souhaité (« effet plafond »). Si la dose efficace la plus faible peut être déterminée, les effets secondaires de l'administration de NEO seront réduits. En tant que tel, pour identifier la limite supérieure de la dose efficace la plus faible, la dose de NEO sera diminuée jusqu'à ce que l'effet sur l'organe terminal principal soit perdu, c'est-à-dire jusqu'à ce que l'évacuation intestinale ne se produise plus après l'administration du médicament dans au moins 50 % des cas. des participants. Ainsi, pour déterminer si une dose plus faible de NEO entraînera toujours une évacuation intestinale, les participants verront la dose de NEO réduite de 25 % (la dose de GLY étant également réduite de 25 %). Le volume total des médicaments appliqués sur le patch restera constant. Dans ces expériences de réduction de dose, des données pharmacocinétiques (par exemple, AUC et PPC) seront obtenues sur chaque participant pour chaque réduction de dose de NEO. Toutes les autres mesures et questionnaires obtenus dans l'étude 1 seront effectués.