Neostigmin og glykopyrrolat ved iontoforese

Pasienter vil utvikle seg til å motta standarddosen tidligere rapportert og brukt for disse midlene [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] ved transdermal administrering ved bruk av et kablet ION-system. NEO og GLY kan leveres inn i den systemiske sirkulasjonen ved transkutan vei ved ION for å indusere en sikker og forutsigbar tarmevakuering hos personer med SCI. Hvis digital rektal stimulering ble brukt i screeningsøkten, vil denne metoden bli brukt for de resterende øktene etter behov etter primæretterforskerens skjønn. I anestesiologisk litteratur har et forhold mellom NEO og GLY på omtrent 5 til 1 blitt brukt i kliniske situasjoner. Deltakerne vil bli bedt om å ikke ha tarmpleie i minst 1 dag før studien. Personen vil innta normal tarmtømmingsstilling inntil en tarmbevegelse oppstår. Personverndrapering og personvern vil bli gitt på tidspunktet for tarmevakuering. Forsøkspersonene vil bli overvåket i 120 minutter. Minst to forskningspersonell vil være tilstede under studiebesøket for å registrere all data og utføre de nødvendige oppgavene.

Fra nylig arbeid er det ekstrapolert at 85 til 90 % av deltakerne vil ha en tarm evakuering til transdermal administrering av NEO av ION. Farmakokinetikken til kun de som har en tarmevakuering til NEO vil bli brukt i beregningen for å bestemme maksimal plasmakonsentrasjon (PPC) og arealet under kurven (AUC) til NEO og GLY. PPC og AUC for ikke-respondere på NEO vil bli analysert separat; det spekuleres i at PPC-en til NEO for ikke-respondererne vil bli avstumpet - det vil si i det minste under gjennomsnittsverdien av PPC for NEO-administrasjon.

Absorpsjonen av studiemidler er til en viss grad fagspesifikk på grunn av differensiell absorpsjon gjennom huden. Som sådan forventes hver deltaker å vise forskjellige responser: kortere eller lengre tid til tarmevakuering (eller fravær av tarmevakuering), samt fravær eller tilstedeværelse av kolinerge (økt tarmaktivitet, bradykardi, bronkokonstriksjon) eller anti-kolinergika aktivitet, som tidligere beskrevet i teksten ovenfor. De farmakokinetiske dataene vil i stor grad reflektere denne variasjonen i transdermal legemiddelabsorpsjon. Dataene som samles inn vil inkludere tilstedeværelse eller fravær av tarmevakuering, tid til tarmtømming, konsistens (Bristol avføringsvekt) og mengde (i vekt). Tilstedeværelsen/antallet av kolinerge og anti-kolinerge bivirkninger på en standardisert punktskala vil bli bestemt, så vel som deres alvorlighetsgrad (f.eks. mild, moderat eller alvorlig). Hjertefrekvens, blodtrykk, oksygenmetning og lungemekanikk (luftveis åpenhet ved impulsoscillasjonssystem) vil bli registrert ved baseline og sekvensielt ved intervaller initieringen av ION (ved 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 og 120 minutter).

For å kvantifisere mengden av disse midlene som absorberes i den systemiske sirkulasjonen, vil farmakokinetiske studier bli utført i 2 timer etter starten av transdermal legemiddellevering. Venøst ​​blod (2 ml) vil samles inn i et EDTA-rør for begge midlene på følgende tidspunkt: baseline (tid null), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 og 480 minutter. Ved uttak vil blodet bli plassert i et isbad og sentrifugert ved hjelp av en sentrifuge innen 5 minutter etter innsamling. Etter fullføring av 5 minutters sentrifugering vil plasmaet bli delt opp i to separate hetteglass, med like store volumer og merket med dato og klokkeslett for trekking, studieinformasjon, NEO- eller GLY-testdestinasjon og individets unike identifikator. Overføringsglassene settes inn i tørris i minst 10 minutter, hvoretter de plasseres i -80 grader Celsius fryseren. Plasmanivåer av NEO og GLY vil bli gruppert og målt på et senere tidspunkt. En fil som utpeker rørene med tilfeldige tall knyttet til trekktidene vil bli opprettet for hvert forsøksperson for å skjule trekksekvensen og for å forsøke å fjerne mulig skjevhet under måling og registrering av konsentrasjonene av NEO og GLY. NEO og GLY vil bli målt ved massespektroskopi.

For å bestemme reproduserbarheten av transdermal absorpsjon av NEO og GLY, så vel som de potensielle bivirkningene, vil forsøkspersoner igjen motta NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) ved transdermal administrering ved bruk av en kablet ION system. I tillegg vil digital rektal stimulering bli brukt etter behov etter primæretterforskerens skjønn. Farmakokinetiske data og alle andre målinger og spørreskjemaer som tidligere ble innhentet vil bli innhentet igjen og sammenlignet med forsøk 1.

Undersøkerne vil ha innhentet farmakokinetiske data for hver deltaker fra studie 1. Fra de innhentede dataene vil den maksimale plasmakonsentrasjonen (PPC) og arealet under kurven (AUC) for NEO bli beregnet. Hypotesen er at PPC for NEO vil korrelere nærmere med tarmevakuering enn dens AUC, og AUC for GLY vil korrelere nærmere med anti-kolinerge symptomer enn PPC, men denne prediksjonen er bare spekulasjoner før innhenting og analyse av dataene . Hvis plasmakonsentrasjonen til hver NEO og GLY er eneansvarlig for å bestemme biologiske effekter (f.eks. kolinerge og anti-kolinerge), så vil etterforskerne forutsi at det vil være en direkte og sterk korrelasjon av medikamentnivåer med disse endepunktene. Imidlertid, hvis de biologiske effektene primært bestemmes av endeorganrespons, vil korrelasjonen mellom legemiddelkonsentrasjon og observerte endepunkter i beste fall være svak. Hvis både plasmakonsentrasjon og endeorganrespons spiller en rolle i tarmevakuering og kolinerg bivirkning, vil en effekt av plasmakonsentrasjoner fortsatt være tydelig, men ikke like sterk.

Bestemmelse av en lavere effektiv dose av NEO for å indusere tarm evakuering Fordi 85-90 % av deltakerne forventes å ha en tarm evakuering fra NEO administrering ved dosen som tidligere ble brukt (standarddose: NEO 0,07 mg/kg), er dosen som administreres mest sannsynligvis godt over laveste effektive dose for å oppnå den biologiske ønskede effekten ("takeffekt"). Hvis den laveste effektive dosen kan bestemmes, vil bivirkninger fra NEO-administrasjon reduseres. Som sådan, for å identifisere den øvre grensen for den laveste effektive dosen, vil dosen av NEO bli titrert ned til effekten på det primære endeorganet er tapt - det vil si inntil tarmevakuering ikke lenger skjer etter medikamentadministrering i minst 50 % av deltakerne. For å avgjøre om en lavere dose av NEO fortsatt vil resultere i tarmevakuering, vil deltakerne få dosen av NEO redusert med 25 % (med GLY-dosen også redusert med 25 %). Det totale volumet av legemidlene som påføres plasteret vil holdes konstant. I disse dosereduksjonsforsøkene vil farmakokinetiske data (f.eks. AUC og PPC) innhentes på hver deltaker for hver reduksjon i dose av NEO. Alle andre målinger og spørreskjemaer som ble innhentet i studie 1 vil bli utført.