Neostigmin a glykopyrolát iontoforézou

Subjekty dostanou standardní dávku dříve uváděnou a používanou pro tato činidla [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] transdermálním podáváním pomocí drátového ION systému. NEO a GLY mohou být dodány do systémového oběhu transkutánní cestou pomocí ION, aby se vyvolala bezpečná a předvídatelná evakuace střev u osob s SCI. Pokud byla při screeningu použita digitální rektální stimulace, bude tato metoda použita pro zbývající sezení podle potřeby podle uvážení primárního zkoušejícího. V anesteziologické literatuře se v klinických situacích používá poměr NEO ku GLY přibližně 5:1. Účastníci budou požádáni, aby neměli péči o střeva alespoň 1 den před studií. Subjekt zaujme normální polohu pro evakuaci střeva, dokud nedojde k pohybu střev. V době evakuace střeva bude zajištěno soukromí. Subjekty budou sledovány po dobu 120 minut. Během studijní návštěvy budou přítomni minimálně dva výzkumní pracovníci, aby zaznamenali všechna data a provedli požadované úkoly.

Z nedávné práce vyplývá, že u 85 až 90 % účastníků dojde k evakuaci střeva k transdermálnímu podání NEO pomocí ION. Farmakokinetika pouze těch, kteří mají střevní evakuaci na NEO, bude použita při výpočtu ke stanovení maximální plazmatické koncentrace (PPC) a plochy pod křivkou (AUC) NEO a GLY. PPC a AUC pro nereagující na NEO budou analyzovány samostatně; spekuluje se, že PPC NEO pro nereagující osoby bude otupeno – tedy alespoň pod střední hodnotu PPC pro podání NEO.

Absorpce studovaných činidel je do určité míry specifická pro subjekt kvůli rozdílné absorpci kůží. Od každého účastníka se očekává, že bude vykazovat různé reakce: kratší nebo delší dobu do evakuace střev (nebo nepřítomnost evakuace střev), stejně jako nepřítomnost nebo přítomnost cholinergních (zvýšená střevní aktivita, bradykardie, bronchokonstrikce) nebo anticholinergních látek. činnost, jak bylo popsáno výše v textu. Farmakokinetické údaje budou do značné míry odrážet tuto variabilitu v transdermální absorpci léčiva. Shromážděná data budou zahrnovat přítomnost nebo nepřítomnost evakuace střev, dobu do evakuace střev, konzistenci (stupnice Bristolovy stolice) a množství (podle hmotnosti). Bude stanovena přítomnost/počet cholinergních a anticholinergních vedlejších účinků na standardizované bodové stupnici, stejně jako jejich závažnost (např. mírná, střední nebo závažná). Srdeční frekvence, krevní tlak, saturace kyslíkem a plicní mechanika (průchodnost dýchacích cest systémem impulzních oscilací) budou zaznamenávány na začátku a následně v intervalech zahájení ION (v 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 a 120 minut).

Pro kvantifikaci množství těchto činidel absorbovaných do systémové cirkulace budou prováděny farmakokinetické studie po dobu 2 hodin po zahájení transdermálního podávání léčiva. Venózní krev (2 ml) bude odebrána do zkumavky EDTA pro obě činidla v následujících časových bodech: výchozí hodnota (čas nula), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 a 480 minut. Po odběru bude krev umístěna do ledové lázně a odstředěna pomocí centrifugy do 5 minut od odběru. Po dokončení 5 minut centrifugace se plazma rozdělí do dvou samostatných lahviček se stejnými objemy a označí se datem a časem odběru, informacemi o studii, místem testování NEO nebo GLY a jedinečným identifikátorem subjektu. Přenosové lahvičky se vloží do suchého ledu na dobu alespoň 10 minut, poté se umístí do mrazáku -80 stupňů Celsia. Plazmatické hladiny NEO a GLY budou dávkovány a měřeny později. Pro každý subjekt bude vytvořen soubor označující zkumavky s náhodnými čísly spojenými s časy tažení, aby se skryla sekvence losování a aby se pokusilo odstranit možné zkreslení během měření a záznamu koncentrací NEO a GLY. NEO a GLY budou měřeny hmotnostní spektroskopií.

Pro stanovení reprodukovatelnosti transdermální absorpce NEO a GLY, stejně jako potenciálních vedlejších účinků, budou subjekty opět dostávat NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) transdermálním podáním pomocí drátového ION Systém. Kromě toho bude podle potřeby podle uvážení primárního výzkumníka použita digitální rektální stimulace. Farmakokinetická data a všechna další měření a dotazníky, které byly získány dříve, budou znovu získány a porovnány se zkouškou 1.

Vyšetřovatelé získají farmakokinetická data o každém účastníkovi ze studie 1. Ze získaných dat se vypočte maximální plazmatická koncentrace (PPC) a plocha pod křivkou (AUC) pro NEO. Hypotézou je, že PPC pro NEO bude korelovat těsněji s evakuací střev než jeho AUC a AUC pro GLY bude korelovat těsněji s anticholinergními symptomy než jeho PPC, ale tato předpověď je pouze spekulací před získáním a analýzou dat. . Pokud jsou plazmatické koncentrace každého NEO a GLY výhradně zodpovědné za stanovení biologických účinků (např. cholinergních a anticholinergních), pak by výzkumníci předpověděli, že bude existovat přímá a silná korelace hladin léčiva s těmito koncovými body. Pokud jsou však biologické účinky primárně určeny citlivostí koncových orgánů, pak bude korelace mezi koncentrací léčiva a pozorovanými koncovými body v nejlepším případě slabá. Pokud při evakuaci střeva a cholinergním vedlejším účinku hrají roli jak koncentrace v plazmě, tak reakce koncových orgánů, bude účinek plazmatických koncentrací stále patrný, ale ne tak silný.

Stanovení nižší účinné dávky NEO k vyvolání evakuace střev Protože se u 85–90 % účastníků očekává evakuace střev z podání NEO v dávce, která byla dříve používána (standardní dávka: NEO 0,07 mg/kg), podaná dávka je nejvyšší pravděpodobně vysoko nad nejnižší účinnou dávkou k dosažení biologického požadovaného účinku („stropní efekt“). Pokud lze určit nejnižší účinnou dávku, sníží se vedlejší účinky podávání NEO. Aby se určila horní hranice nejnižší účinné dávky, bude dávka NEO titrována dolů, dokud se účinek na primární cílový orgán neztratí – to znamená, dokud nedojde k evakuaci střev po podání léku alespoň z 50 %. účastníků. Aby se tedy určilo, zda nižší dávka NEO bude mít stále za následek evakuaci střev, bude účastníkům dávka NEO snížena o 25 % (s dávkou GLY také sníženou o 25 %). Celkový objem léků aplikovaných na náplast bude udržován konstantní. V těchto experimentech se snížením dávky budou farmakokinetická data (např. AUC a PPC) získána od každého účastníka pro každé snížení dávky NEO. Budou provedena všechna další měření a dotazníky, které byly získány ve studii 1.