新斯的明和格隆溴铵离子电渗疗法

受试者将通过使用有线 ION 系统经皮给药接受先前报告和使用的这些药物的标准剂量 [NEO (0.07 mg/kg) + GLY (0.014 mg/kg)]。 NEO 和 GLY 可以通过 ION 经皮途径输送到体循环中，以诱导 SCI 患者安全且可预测的排便。 如果在筛选过程中使用直肠指刺激，则根据主要研究者的判断，该方法将根据需要用于剩余的过程。 在麻醉学文献中，临床情况下使用的 NEO 与 GLY 的比例约为 5 比 1。 参与者将被要求在研究前至少 1 天不要进行肠道护理。 受试者将采取正常的排便姿势直至发生排便。 排便时将提供隐私遮盖和隐私。 受试者将被监测 120 分钟。 研究访问期间至少有两名研究人员在场，记录所有数据并执行所需的任务。

根据最近的工作，推断 85% 至 90% 的参与者将通过 ION 进行肠道排空以经皮给予 NEO。 仅将肠道排空至 NEO 的患者的药代动力学用于计算，以确定 NEO 和 GLY 的血浆峰浓度 (PPC) 和曲线下面积 (AUC)。 NEO无反应者的PPC和AUC将单独分析；据推测，无反应者的 NEO PPC 将变弱，即至少低于 NEO 给药的 PPC 平均值。

由于皮肤吸收的差异，研究药物的吸收在某种程度上具有受试者特异性。 因此，每个参与者预计会表现出不同的反应：排便时间较短或较长（或不排便），以及是否存在胆碱能药物（肠道活动增加、心动过缓、支气管收缩）或抗胆碱能药物活动，如上文所述。 药代动力学数据将在很大程度上反映透皮药物吸收的这种变异性。 收集的数据将包括是否存在排便、排便时间、稠度（布里斯托大便量表）和数量（按重量计）。 将确定标准化点量表上胆碱能和抗胆碱能副作用的存在/数量及其严重程度（例如，轻度、中度或重度）。 将在基线时记录心率、血压、氧饱和度和肺力学（脉冲振荡系统的气道通畅性），并在 ION 启动时按一定时间间隔（在 5、10、15、20、30、45、60、90 时）依次记录。 ，和 120 分钟）。

为了定量吸收到体循环中的这些药物的量，将在开始透皮给药后 2 小时进行药代动力学研究。 将在以下时间点将静脉血（2ml）收集到两种药物的 EDTA 管中：基线（零时间）、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、 360 和 480 分钟。 抽取后，血液将被放入冰浴中，并在收集后 5 分钟内使用离心机旋转。 5 分钟离心完成后，血浆将被等量分装到两个独立的小瓶中，体积相等，并标有抽取日期和时间、研究信息、NEO 或 GLY 测试目的地以及受试者的唯一标识符。 将转移瓶插入干冰​​中至少10分钟，然后将其放入-80摄氏度的冰箱中。 NEO 和 GLY 的血浆水平将在稍后进行分批和测量。 将为每个受试者创建一个文件，指定具有与抽取时间相关的随机数字的管，以隐藏抽取顺序并尝试消除在测量和记录 NEO 和 GLY 浓度期间可能存在的偏差。 NEO 和 GLY 将通过质谱法进行测量。

为了确定 NEO 和 GLY 透皮吸收的重现性以及潜在的副作用，受试者将再次使用有线 ION 透皮给药接受 NEO (0.07 mg/kg) + GLY (0.014 mg/kg)系统。 此外，主要研究者将根据需要酌情使用直肠数字刺激。 将再次获取先前获得的药代动力学数据以及所有其他测量值和调查问卷，并与试验 1 进行比较。

研究人员将从研究 1 中获得每位参与者的药代动力学数据。根据获得的数据，将计算 NEO 的血浆峰浓度 (PPC) 和曲线下面积 (AUC)。 假设 NEO 的 PPC 与排便的相关性高于其 AUC，GLY 的 AUC 与抗胆碱能症状的相关性高于其 PPC，但这一预测只是在获取和分析数据之前的推测。 如果每种 NEO 和 GLY 的血浆浓度仅决定生物效应（例如胆碱能和抗胆碱能），那么研究人员将预测药物水平与这些终点将存在直接且强烈的相关性。 然而，如果生物效应主要由终末器官反应性决定，那么药物浓度和观察到的终点之间的相关性充其量也将是微弱的。 如果血浆浓度和终末器官反应性都在肠道排空和胆碱能副作用中发挥作用，那么血浆浓度的影响仍然很明显，但不那么强。

确定 NEO 诱导排便的较低有效剂量 由于预计 85-90% 的参与者在之前使用的剂量（标准剂量：NEO 0.07 mg/kg）下 NEO 给药后会排便，因此所施用的剂量是最有效的剂量。可能远高于达到生物学预期效果（“天花板效应”）的最低有效剂量。 如果能够确定最低有效剂量，NEO 给药的副作用将会减少。 因此，为了确定最低有效剂量的上限，NEO 的剂量将逐渐下降，直到对主要终末器官的作用消失，即给药后至少 50% 不再发生排便。的参与者。 因此，为了确定较低剂量的 NEO 是否仍会导致排便，参与者将 NEO 剂量减少 25%（GLY 剂量也减少 25%）。 贴剂上涂抹的药物总量将保持恒定。 在这些剂量减少实验中，每次减少 NEO 剂量都会获得每位参与者的药代动力学数据（例如 AUC 和 PPC）。 将执行研究 1 中获得的所有其他测量和调查问卷。