이온토포레시스에 의한 네오스티그민 및 글리코피롤레이트

대상자는 유선 ION 시스템을 사용한 경피 투여를 통해 이전에 보고되고 이러한 제제에 대해 사용된 표준 용량[NEO(0.07mg/kg) + GLY(0.014mg/kg)]을 받는 방향으로 진행됩니다. NEO와 GLY는 ION에 의한 경피 경로를 통해 전신 순환계로 전달되어 SCI 환자의 안전하고 예측 가능한 장 배출을 유도할 수 있습니다. 디지털 직장 자극이 스크리닝 세션에서 활용된 경우 이 방법은 주 조사자의 재량에 따라 필요에 따라 나머지 세션에서 활용됩니다. 마취학 문헌에서는 임상 상황에서 약 5:1의 NEO 대 GLY 비율이 사용되었습니다. 참가자는 연구 시작 최소 1일 전에 배변 관리를 받지 않도록 요청됩니다. 피험자는 배변이 일어날 때까지 정상적인 배변 자세를 취합니다. 배변 시 프라이버시 드레이핑과 프라이버시가 제공됩니다. 피험자는 120분 동안 모니터링됩니다. 모든 데이터를 기록하고 필요한 작업을 수행하기 위해 연구 방문 동안 최소 2명의 연구원이 참석합니다.

최근 연구에 따르면 참가자의 85~90%가 ION을 통한 NEO 경피 투여로 장 배출을 경험하게 될 것으로 추정됩니다. NEO로 장을 비운 사람들의 약동학은 NEO 및 GLY의 최고 혈장 농도(PPC)와 곡선 아래 면적(AUC)을 결정하기 위한 계산에 사용됩니다. NEO에 대한 비응답자의 PPC와 AUC는 별도로 분석됩니다. 비응답자에 대한 NEO의 PPC는 둔화될 것으로 추측됩니다. 즉, 적어도 NEO 투여에 대한 PPC의 평균 값보다 낮습니다.

연구 물질의 흡수는 피부를 통한 차등적 흡수로 인해 어느 정도 피험자별로 다릅니다. 따라서 각 참가자는 서로 다른 반응을 보일 것으로 예상됩니다: 배변 시간이 더 짧거나 길거나(또는 배변이 없음), 콜린성(장 활동 증가, 서맥, 기관지 수축) 또는 항콜린성 약물의 유무 또는 존재 여부 위의 텍스트에서 이전에 설명한 대로 활동입니다. 약동학 데이터는 경피 약물 흡수의 이러한 가변성을 대부분 반영합니다. 수집된 데이터에는 배변 유무, 배변까지의 시간, 일관성(브리스톨 대변 척도) 및 양(무게 기준)이 포함됩니다. 표준화된 점수 척도에 따른 콜린성 및 항콜린성 부작용의 존재/수와 그 심각도(예: 경증, 중등도 또는 중증)가 결정됩니다. 심박수, 혈압, 산소 포화도 및 폐 역학(임펄스 진동 시스템에 의한 기도 개방성)은 기준선과 ION 시작 간격(5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90)에 따라 순차적으로 기록됩니다. , 120분).

전신 순환계로 흡수되는 이들 제제의 양을 정량화하기 위해, 경피 약물 전달 개시 후 2시간 동안 약동학 연구가 수행될 것이다. 정맥혈(2 ml)을 다음 시점에 두 제제 모두에 대해 EDTA 튜브에 수집합니다: 기준선(0시간), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360분, 480분. 채혈 후 혈액을 얼음통에 넣고 수집 후 5분 이내에 원심분리기를 이용해 회전시킵니다. 5분간의 원심분리가 완료되면 혈장을 동일한 용량의 두 개의 개별 바이알에 분주하고 채취 날짜 및 시간, 연구 정보, NEO 또는 GLY 테스트 대상 및 피험자의 고유 식별자로 라벨을 붙입니다. 이송 바이알을 드라이아이스에 최소 10분 동안 넣은 후 -80℃ 냉동고에 넣습니다. NEO 및 GLY의 혈장 수준은 나중에 일괄 처리되어 측정됩니다. 추첨 순서를 숨기고 NEO 및 GLY의 농도를 측정하고 기록하는 동안 가능한 편향을 제거하기 위해 추첨 시간과 관련된 난수로 튜브를 지정하는 파일이 각 피험자에 대해 생성됩니다. NEO 및 GLY는 질량 분광법으로 측정됩니다.

NEO 및 GLY의 경피 흡수 재현성과 잠재적 부작용을 확인하기 위해 대상자는 유선 ION을 사용하여 경피 투여하여 NEO(0.07mg/kg) + GLY(0.014mg/kg)를 다시 투여받게 됩니다. 체계. 또한, 주 조사자의 재량에 따라 필요에 따라 디지털 직장 자극이 활용될 것입니다. 이전에 얻은 약동학 데이터와 기타 모든 측정 및 설문지를 다시 한 번 수집하여 시험 1과 비교합니다.

연구자들은 연구 1에서 각 참가자에 대한 약동학 데이터를 얻었습니다. 얻은 데이터로부터 NEO에 대한 최고 혈장 농도(PPC)와 곡선 아래 면적(AUC)이 계산됩니다. 가설은 NEO에 대한 PPC가 AUC보다 장 배출과 더 밀접하게 상관관계가 있고 GLY에 대한 AUC가 PPC보다 항콜린성 증상과 더 밀접하게 상관관계가 있다는 것입니다. 그러나 이 예측은 데이터를 얻고 분석하기 전의 추측일 뿐입니다. . 각 NEO 및 GLY의 혈장 농도가 생물학적 효과(예: 콜린성 및 항콜린성)를 결정하는 데 전적으로 책임이 있는 경우, 연구자는 약물 수준과 해당 종말점 사이에 직접적이고 강한 상관관계가 있을 것이라고 예측할 것입니다. 그러나 생물학적 효과가 말단 기관 반응에 의해 일차적으로 결정된다면 약물 농도와 관찰된 종말점 사이의 상관관계는 기껏해야 약할 것입니다. 혈장 농도와 말단 기관 반응이 모두 장 배출 및 콜린성 부작용에 영향을 미치는 경우 혈장 농도의 효과는 여전히 분명하지만 그만큼 강하지는 않습니다.

장 배출을 유도하기 위한 더 낮은 유효 용량의 NEO 결정 참가자의 85-90%가 이전에 사용한 용량(표준 용량: NEO 0.07 mg/kg)에서 NEO 투여로 인해 장 배출이 있을 것으로 예상되기 때문에 투여되는 용량은 가장 아마도 생물학적으로 원하는 효과("천장 효과")를 달성하기 위한 최저 유효 용량보다 훨씬 높을 것입니다. 최저 유효 용량을 결정할 수 있다면 NEO 투여로 인한 부작용이 줄어들 것입니다. 따라서 최저 유효 용량의 상한선을 확인하기 위해 일차 말단 기관에 대한 효과가 상실될 때까지, 즉 약물 투여 후 최소 50%에서 장 배출이 더 이상 발생하지 않을 때까지 NEO의 용량을 적정할 것입니다. 참가자의. 따라서 더 낮은 용량의 NEO로도 여전히 배변이 발생하는지 확인하기 위해 참가자는 NEO 용량을 25% 줄이게 됩니다(GLY 용량도 25% 줄입니다). 패치에 적용되는 약물의 총량은 일정하게 유지됩니다. 이러한 용량 감소 실험에서는 NEO 용량 감소마다 각 참가자에 대한 약동학 데이터(예: AUC 및 PPC)가 수집됩니다. 연구 1에서 얻은 다른 모든 측정 및 설문 조사가 수행됩니다.