イオン導入によるネオスチグミンとグリコピロレート

被験者は、有線 ION システムを使用した経皮投与により、これらの薬剤について以前に報告され使用されている標準用量 [NEO (0.07 mg/kg) + GLY (0.014 mg/kg)] の投与を受けるようになります。 NEO と GLY は、ION による経皮経路で体循環に送達され、SCI 患者に安全かつ予測可能な排便を誘導することができます。 スクリーニングセッションで直腸デジタル刺激が利用された場合、この方法は、主任研究者の裁量により、必要に応じて残りのセッションでも利用されます。 麻酔学の文献では、臨床状況では NEO と GLY の比率約 5 対 1 が採用されています。 参加者には、研究の少なくとも1日前には排便ケアを行わないことが求められます。 被験者は、排便が起こるまで通常の排便姿勢をとることになります。 プライバシードレープと排便時のプライバシーが提供されます。 被験者は120分間監視されます。 研究訪問中には、すべてのデータを記録し、必要なタスクを実行するために、少なくとも 2 人の研究担当者が立ち会います。

最近の研究から、参加者の 85 ～ 90% が ION による NEO の経皮投与のために排便を受けることになると推定されています。 NEO に排便した患者のみの薬物動態が計算に使用され、NEO と GLY のピーク血漿濃度 (PPC) と曲線下面積 (AUC) が決定されます。 NEO に対する非応答者の PPC と AUC は個別に分析されます。非応答者の NEO の PPC は鈍化する、つまり少なくとも NEO 投与の PPC の平均値よりも低いと推測されます。

研究薬剤の吸収は、皮膚からの吸収が異なるため、ある程度、被験者ごとに異なります。 そのため、各参加者は異なる反応を示すことが予想されます。排便までの時間が短いか長いか（または排便がないこと）、コリン作動性薬（腸活動の亢進、徐脈、気管支収縮）または抗コリン薬の有無などです。上記の本文で説明したように、アクティビティ。 薬物動態データは、経皮薬物吸収におけるこのばらつきを大幅に反映します。 収集されるデータには、排便の有無、排便までの時間、粘稠度 (ブリストル便スケール)、および量 (重量による) が含まれます。 標準化された点スケールでのコリン作動性および抗コリン作動性副作用の存在/数、およびその重症度 (軽度、中等度、重度など) が決定されます。 心拍数、血圧、酸素飽和度、および肺の力学（インパルス振動システムによる気道開存性）は、ベースラインで記録され、ION の開始時（5、10、15、20、30、45、60、90 分）の間隔で連続して記録されます。 、120分）。

体循環に吸収されるこれらの薬剤の量を定量するために、経皮薬物送達の開始後 2 時間薬物動態研究が行われます。 両薬剤の静脈血 (2 ml) を次の時点で EDTA チューブに収集します: ベースライン (時間ゼロ)、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、 360分、480分。 採取後、血液は氷浴に入れられ、採取後 5 分以内に遠心分離機を使用して遠心分離されます。 5分間の遠心分離が完了すると、血漿は等量の2つの別々のバイアルに等分され、採取日時、研究情報、NEOまたはGLY検査の目的地、および被験者の一意の識別子がラベル付けされます。 トランスファーバイアルはドライアイスに少なくとも 10 分間挿入され、その後、摂氏 -80 度の冷凍庫に置かれます。 NEO と GLY の血漿レベルはバッチ処理され、後日測定されます。 吸引時間に関連付けられた乱数を含むチューブを指定するファイルは、吸引の順序を隠蔽し、NEO および GLY の濃度の測定および記録中に起こり得るバイアスの除去を試みるために、被験者ごとに作成されます。 NEO と GLY は質量分析法によって測定されます。

NEO および GLY の経皮吸収の再現性および潜在的な副作用を確認するために、被験者は再び NEO (0.07 mg/kg) + GLY (0.014 mg/kg) を有線 ION を使用して経皮投与されます。システム。 さらに、主治医の裁量により、必要に応じてデジタル直腸刺激が利用されます。 以前に取得された薬物動態データおよびその他すべての測定値およびアンケートが再度取得され、試験 1 と比較されます。

研究者は、研究 1 から各参加者の薬物動態データを取得しています。取得したデータから、NEO のピーク血漿濃度 (PPC) と曲線下面積 (AUC) が計算されます。 仮説は、NEO の PPC は AUC よりも排便とより密接に相関し、GLY の AUC は PPC よりも抗コリン作動性症状とより密接に相関するというものですが、この予測はデータを取得して分析する前の単なる推測にすぎません。 。 各 NEO および GLY の血漿濃度のみが生物学的効果 (コリン作動性および抗コリン作動性など) の決定に関与している場合、研究者らは、薬物レベルとそれらのエンドポイントには直接的かつ強い相関関係があると予測するでしょう。 しかし、生物学的効果が主に末端器官の反応性によって決定される場合、薬物濃度と観察されたエンドポイントとの間の相関関係は、良くても希薄であろう。 血漿濃度と末端臓器の反応性の両方が排便とコリン作動性副作用に関与している場合、血漿濃度の影響は依然として明らかですが、それほど強力ではありません。

排便を誘発するための NEO のより低い有効用量の決定 以前に採用された用量 (標準用量: NEO 0.07 mg/kg) での NEO 投与により、参加者の 85 ～ 90% が排便を起こすと予想されるため、投与される用量は最も多くなります。おそらく、生物学的に望ましい効果（「天井効果」）を達成するための最低有効用量をはるかに上回っています。 最低有効用量を決定できれば、NEO投与による副作用は軽減されます。 したがって、最低有効用量の上限を特定するために、NEOの用量は、主要末端器官に対する効果が失われるまで、つまり薬物投与後に少なくとも50%で腸の排出が起こらなくなるまで、漸減されます。参加者の。 したがって、NEOの用量を減らしても排便が起こるかどうかを判断するために、参加者はNEOの用量を25%減らしてもらいます(GLYの用量も25%減らします)。 パッチに塗布される薬剤の総量は一定に保たれます。 これらの用量減量実験では、NEO の用量を減らすたびに、各参加者について薬物動態データ (AUC や PPC など) が取得されます。 研究 1 で得られた他のすべての測定とアンケートが実行されます。