Neostigmiini ja glykopyrrolaatti iontoforeesilla

Koehenkilöt edistyvät saamaan näille aineille aiemmin raportoidun ja käytetyn standardiannoksen [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] antamalla ihon läpi käyttämällä langallista ION-järjestelmää. NEO ja GLY voidaan kuljettaa systeemiseen verenkiertoon transkutaanisesti ION:n avulla turvallisen ja ennustettavan suolen evakuoinnin aikaansaamiseksi henkilöillä, joilla on SCI. Jos seulontaistunnossa käytettiin digitaalista peräsuolen stimulaatiota, tätä menetelmää käytetään jäljellä olevissa istunnoissa tarpeen mukaan ensisijaisen tutkijan harkinnan mukaan. Anestesiologian kirjallisuudessa NEO:n ja GLY:n suhdetta on käytetty noin 5:1 kliinisissä tilanteissa. Osallistujia pyydetään välttämään suolenhoitoa vähintään 1 päivää ennen tutkimusta. Kohde ottaa normaalin suolen evakuointiasennon, kunnes suolen liikettä tapahtuu. Yksityisyyden suoja ja yksityisyys tarjotaan suolen evakuoinnin aikana. Koehenkilöitä seurataan 120 minuutin ajan. Opintovierailulla on paikalla vähintään kaksi tutkijaa tallentamaan kaikki tiedot ja suorittamaan vaadittavat tehtävät.

Viimeaikaisen työn perusteella on ekstrapoloitu, että 85-90 % osallistujista evakuoidaan suolistossa NEO:n transdermaaliseen antoon ION:lla. Laskelmissa käytetään NEO:n ja GLY:n huippupitoisuuden (PPC) ja käyrän alla olevan alueen (AUC) määrittämisessä vain niiden potilaiden farmakokinetiikkaa, joiden suoli on evakuoitu NEO:han. NEO-vastaamattomien henkilöiden PPC ja AUC analysoidaan erikseen; spekuloidaan, että vastaamattomien NEO:n PPC-arvo on tylppä, eli vähintään NEO-hallinnon PPC-arvon keskiarvon alapuolella.

Tutkimusaineiden imeytyminen on jossain määrin kohdekohtaista, koska ihon läpi imeytyminen on erilaista. Sellaisenaan jokaisen osallistujan odotetaan osoittavan erilaisia ​​vasteita: lyhyemmät tai pidemmät ajat suolen evakuointiin (tai suolen evakuoinnin puuttuminen) sekä kolinergisten (lisääntynyt suolen toiminta, bradykardia, keuhkoputkien supistuminen) tai antikolinergisten aineiden puuttuminen tai esiintyminen. toimintaa, kuten yllä olevassa tekstissä on aiemmin kuvattu. Farmakokineettiset tiedot heijastavat suurelta osin tätä transdermaalisen lääkkeen imeytymisen vaihtelua. Kerätyt tiedot sisältävät suolen evakuoinnin olemassaolon tai puuttumisen, suolen evakuointiin kuluvan ajan, koostumuksen (Bristolin ulosteasteikko) ja määrän (painon mukaan). Kolinergisten ja antikolinergisten sivuvaikutusten esiintyminen/lukumäärä standardoidulla pisteasteikolla määritetään sekä niiden vakavuus (esim. lievä, kohtalainen tai vaikea). Syke, verenpaine, happisaturaatio ja keuhkojen mekaniikka (hengitysteiden avoimuus impulssivärähtelyjärjestelmän avulla) tallennetaan lähtötilanteessa ja peräkkäin ION:n aloituksen väliajoin (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 ja 120 minuuttia).

Näiden systeemiseen verenkiertoon imeytyneiden aineiden määrän määrittämiseksi suoritetaan farmakokineettisiä tutkimuksia 2 tunnin ajan transdermaalisen lääkeannon alkamisen jälkeen. Laskimoverta (2 ml) kerätään EDTA-putkeen molemmille aineille seuraavina ajankohtina: lähtötaso (aika nolla), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 ja 480 minuuttia. Otettaessa veri asetetaan jäähauteeseen ja sentrifugoidaan sentrifugilla 5 minuutin kuluessa keräämisestä. 5 minuutin sentrifugoinnin jälkeen plasma jaetaan kahteen erilliseen injektiopulloon, joiden tilavuudet ovat yhtä suuret ja joihin merkitään ottopäivämäärä ja -aika, tutkimustiedot, NEO- tai GLY-testauksen kohde ja potilaan yksilöllinen tunniste. Siirtopullot laitetaan kuivajäähän vähintään 10 minuutiksi, jonka jälkeen ne laitetaan -80 asteen pakastimeen. Plasman NEO- ja GLY-pitoisuudet kerätään ja mitataan myöhemmin. Jokaiselle koehenkilölle luodaan tiedosto, joka nimeää putket vetoaikoihin liittyvillä satunnaisluvuilla, jotta voidaan piilottaa vetojärjestys ja yrittää poistaa mahdollinen poikkeama NEO- ja GLY-pitoisuuksien mittauksen ja tallennuksen aikana. NEO ja GLY mitataan massaspektroskopialla.

NEO:n ja GLY:n transdermaalisen imeytymisen toistettavuuden sekä mahdollisten sivuvaikutusten määrittämiseksi koehenkilöt saavat jälleen NEO:ta (0,07 mg/kg) + GLY:tä (0,014 mg/kg) transdermaalisesti käyttämällä langallista ionia. järjestelmä. Lisäksi digitaalista peräsuolen stimulaatiota käytetään tarvittaessa ensisijaisen tutkijan harkinnan mukaan. Farmakokineettiset tiedot ja kaikki muut aiemmin saadut mittaukset ja kyselylomakkeet hankitaan vielä kerran ja niitä verrataan kokeeseen 1.

Tutkijat ovat saaneet farmakokineettiset tiedot jokaisesta osallistujasta tutkimuksesta 1. Saatuista tiedoista lasketaan NEO:n huippupitoisuus plasmassa (PPC) ja käyrän alla oleva pinta-ala (AUC). Oletuksena on, että NEO:n PPC korreloi tarkemmin suolen evakuoinnin kanssa kuin sen AUC, ja GLY:n AUC korreloi enemmän antikolinergisten oireiden kanssa kuin sen PPC, mutta tämä ennuste on vain spekulaatiota ennen tietojen hankkimista ja analysointia. . Jos kunkin NEO:n ja GLY:n plasmapitoisuus on yksin vastuussa biologisten vaikutusten (esim. kolinergisten ja antikolinergisten) määrittämisestä, tutkijat ennustavat, että lääketasoilla on suora ja vahva korrelaatio näiden päätepisteiden kanssa. Kuitenkin, jos biologiset vaikutukset määräytyvät ensisijaisesti pääteelinten vasteen perusteella, korrelaatio lääkepitoisuuden ja havaittujen päätepisteiden välillä on parhaimmillaankin heikko. Jos sekä plasmakonsentraatiolla että pääteelimen vastekyvyllä on merkitystä suolen evakuoinnissa ja kolinergisissa sivuvaikutuksissa, plasmakonsentraatioiden vaikutus on silti ilmeinen, mutta ei yhtä voimakas.

Alemman tehokkaan NEO-annoksen määrittäminen suolen evakuoinnin indusoimiseksi Koska 85–90 %:lla osallistujista odotetaan suolen evakuoinnin NEO:n antamisen jälkeen aiemmin käytetyllä annoksella (normaaliannos: NEO 0,07 mg/kg), annettu annos on suurin. luultavasti selvästi yli pienimmän tehokkaan annoksen biologisesti halutun vaikutuksen saavuttamiseksi ("kattovaikutus"). Jos pienin tehokas annos voidaan määrittää, NEO:n annon sivuvaikutukset vähenevät. Sellaisenaan alimman tehokkaan annoksen ylärajan tunnistamiseksi NEO-annosta titrataan alaspäin, kunnes vaikutus ensisijaiseen pääteelimeen on menetetty eli kunnes suolen evakuointia ei enää tapahdu lääkkeen antamisen jälkeen vähintään 50 %:ssa. osallistujista. Sen määrittämiseksi, johtaako pienempi NEO-annos edelleen suolen evakuointiin, osallistujien NEO-annosta pienennetään 25 % (GLY:n annosta pienennetään myös 25 %:lla). Laastariin kiinnitettyjen lääkkeiden kokonaistilavuus pidetään vakiona. Näissä annoksen pienennyskokeissa farmakokineettiset tiedot (esim. AUC ja PPC) saadaan jokaisesta osallistujasta jokaisesta NEO-annoksen pienennyksestä. Kaikki muut tutkimuksessa 1 saadut mittaukset ja kyselylomakkeet suoritetaan.