Neostigmin og glycopyrrolat ved iontoforese

Forsøgspersoner vil udvikle sig til at modtage den standarddosis, der tidligere er rapporteret og anvendt for disse midler [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] ved transdermal administration ved brug af et kablet ION-system. NEO og GLY kan indgives til det systemiske kredsløb via transkutan vej ved ION for at inducere en sikker og forudsigelig tarmevakuering hos personer med SCI. Hvis digital rektal stimulation blev brugt i screeningssessionen, vil denne metode blive brugt til de resterende sessioner efter behov efter den primære investigator. I den anæstesiologiske litteratur er et forhold mellem NEO og GLY på ca. 5 til 1 blevet anvendt i kliniske situationer. Deltagerne vil blive bedt om ikke at have tarmpleje i mindst 1 dag før undersøgelsen. Forsøgspersonen vil indtage normal afføringsposition, indtil der opstår en afføring. Privat drapering og privatliv vil blive givet på tidspunktet for tarmevakuering. Forsøgspersonerne vil blive overvåget i 120 minutter. Mindst to forskningspersonale vil være til stede under studiebesøget for at registrere alle data og udføre de krævede opgaver.

Fra nyligt arbejde er det ekstrapoleret, at 85 til 90% af deltagerne vil have en tarm evakuering til transdermal administration af NEO af ION. Farmakokinetikken for kun dem, der har en tarmevakuering til NEO, vil blive brugt i beregningen til at bestemme peak plasmakoncentrationen (PPC) og arealet under kurven (AUC) for NEO og GLY. PPC og AUC for ikke-respondere på NEO vil blive analyseret separat; det spekuleres i, at PPC'en for NEO for ikke-respondererne vil være sløvet - det vil sige i det mindste under middelværdien af ​​PPC'en for NEO-administration.

Absorptionen af ​​undersøgelsesmidler er til en vis grad emnespecifik på grund af differentiel absorption gennem huden. Som sådan forventes hver deltager at udvise forskellige reaktioner: kortere eller længere tid til tarm evakuering (eller fravær af tarmtømning), såvel som fravær eller tilstedeværelse af kolinerge (øget tarmaktivitet, bradykardi, bronkokonstriktion) eller anti-cholinerge aktivitet, som tidligere beskrevet i teksten ovenfor. De farmakokinetiske data vil i vid udstrækning afspejle denne variation i transdermal lægemiddelabsorption. De indsamlede data vil omfatte tilstedeværelse eller fravær af tarmtømning, tid til tarmevakuering, konsistens (Bristol afføringsvægt) og mængde (efter vægt). Tilstedeværelsen/antallet af kolinerge og anti-cholinerge bivirkninger på en standardiseret punktskala vil blive bestemt, såvel som deres sværhedsgrad (f.eks. mild, moderat eller svær). Hjertefrekvens, blodtryk, iltmætning og lungemekanik (luftvejsgennemsigtighed ved impulsoscillationssystem) vil blive registreret ved baseline og sekventielt med intervaller, hvor ION initieres (ved 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90) og 120 minutter).

For at kvantificere mængden af ​​disse midler, der absorberes i det systemiske kredsløb, vil farmakokinetiske undersøgelser blive udført i 2 timer efter påbegyndelse af transdermal lægemiddelindgivelse. Venøst ​​blod (2 ml) vil blive opsamlet i et EDTA-rør for begge midler på følgende tidspunkter: baseline (tid nul), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 og 480 minutter. Efter udtagning placeres blodet i et isbad og centrifugeres ved hjælp af en centrifuge inden for 5 minutter efter opsamling. Efter afslutning af 5 minutters centrifugering vil plasmaet blive fordelt i to separate hætteglas med lige store volumener og mærket med dato og tidspunkt for udtagning, undersøgelsesinformation, NEO- eller GLY-testdestination og forsøgspersonens unikke identifikator. Overførselshætteglassene indsættes i tøris i mindst 10 minutter, hvorefter de placeres i -80 grader Celsius fryseren. Plasmaniveauer af NEO og GLY vil blive batchet og målt på et senere tidspunkt. En fil, der udpeger rørene med tilfældige tal forbundet med trækningstiderne, vil blive oprettet for hvert emne for at skjule rækkefølgen af ​​træk og for at forsøge at fjerne mulig skævhed under måling og registrering af koncentrationerne af NEO og GLY. NEO og GLY vil blive målt ved massespektroskopi.

For at bestemme reproducerbarheden af ​​den transdermale absorption af NEO og GLY, såvel som de potentielle bivirkninger, vil forsøgspersoner igen modtage NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) ved transdermal administration ved brug af en kablet ION system. Derudover vil digital rektal stimulation blive brugt efter behov efter den primære efterforskers skøn. Farmakokinetiske data og alle andre målinger og spørgeskemaer, der tidligere blev opnået, vil blive indsamlet igen og sammenlignet med forsøg 1.

Efterforskerne vil have opnået farmakokinetiske data for hver deltager fra undersøgelse 1. Ud fra de opnåede data vil peak plasmakoncentrationen (PPC) og arealet under kurven (AUC) for NEO blive beregnet. Hypotesen er, at PPC for NEO vil korrelere tættere med tarm evakuering end dens AUC, og AUC for GLY vil korrelere tættere med anti-cholinerge symptomer end dens PPC, men denne forudsigelse er kun spekulation forud for indhentning og analyse af dataene . Hvis plasmakoncentrationen af ​​hver NEO og GLY alene er ansvarlig for at bestemme biologiske virkninger (f.eks. kolinerge og anti-cholinerge), så ville efterforskerne forudsige, at der vil være en direkte og stærk korrelation af lægemiddelniveauer med disse endepunkter. Men hvis de biologiske effekter primært bestemmes af endeorganernes reaktionsevne, så vil korrelationen mellem lægemiddelkoncentration og observerede endepunkter i bedste fald være svag. Hvis både plasmakoncentration og endeorganrespons spiller en rolle i tarmevakuering og kolinerg bivirkning, så vil en effekt af plasmakoncentrationer stadig være tydelig, men ikke så stærk.

Bestemmelse af en lavere effektiv dosis af NEO til at inducere tarm evakuering Da 85-90 % af deltagerne forventes at få en tarm evakuering fra NEO administration ved den tidligere anvendte dosis (standarddosis: NEO 0,07 mg/kg), er den administrerede dosis mest sandsynligvis et godt stykke over den laveste effektive dosis for at opnå den biologiske ønskede effekt ("lofteffekt"). Hvis den laveste effektive dosis kan bestemmes, vil bivirkninger fra NEO-administration blive reduceret. Som sådan, for at identificere den øvre grænse for den laveste effektive dosis, vil dosis af NEO blive titreret ned, indtil virkningen på det primære endeorgan er tabt - det vil sige, indtil tarm evakuering ikke længere forekommer efter lægemiddeladministration i mindst 50 % af deltagerne. For at afgøre, om en lavere dosis af NEO stadig vil resultere i tarmevakuering, vil deltagerne således få reduceret dosis af NEO med 25 % (med GLY-dosen også reduceret med 25 %). Det samlede volumen af ​​de lægemidler, der påføres plasteret, vil blive holdt konstant. I disse dosisreduktionsforsøg vil farmakokinetiske data (f.eks. AUC og PPC) blive opnået på hver deltager for hver reduktion i dosis af NEO. Alle andre målinger og spørgeskemaer, der blev opnået i undersøgelse 1, vil blive udført.