Neostigmina e glicopirrolato mediante ionoforesi

I soggetti progrediranno fino a ricevere la dose standard precedentemente riportata e utilizzata per questi agenti [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] mediante somministrazione transdermica mediante l'uso di un sistema ION cablato. NEO e GLY possono essere somministrati nella circolazione sistemica per via transcutanea da ION per indurre un'evacuazione intestinale sicura e prevedibile nelle persone con LM. Se nella sessione di screening è stata utilizzata la stimolazione rettale digitale, questo metodo verrà utilizzato per le sessioni rimanenti secondo necessità, a discrezione dello sperimentatore principale. Nella letteratura anestesiologica, nelle situazioni cliniche è stato utilizzato un rapporto tra NEO e GLY di circa 5 a 1. Ai partecipanti verrà richiesto di non sottoporsi a cure intestinali per almeno 1 giorno prima dello studio. Il soggetto assumerà la normale posizione di evacuazione intestinale fino a quando non si verificherà un movimento intestinale. Al momento dell'evacuazione intestinale verranno forniti teli e privacy. I soggetti verranno monitorati per 120 minuti. Durante la visita di studio saranno presenti almeno due membri del personale di ricerca per registrare tutti i dati ed eseguire i compiti richiesti.

Da un lavoro recente, si estrapola che dall'85 al 90% dei partecipanti avrà un'evacuazione intestinale grazie alla somministrazione transdermica di NEO da parte di ION. La farmacocinetica solo di coloro che hanno un'evacuazione intestinale per NEO verrà utilizzata nel calcolo per determinare la concentrazione plasmatica di picco (PPC) e l'area sotto la curva (AUC) di NEO e GLY. La PPC e l'AUC per i non-responder al NEO saranno analizzati separatamente; si ipotizza che la PPC del NEO per i non-responder sarà attenuata, cioè almeno al di sotto del valore medio della PPC per la somministrazione del NEO.

L'assorbimento degli agenti in studio è, in una certa misura, specifico del soggetto a causa dell'assorbimento differenziale attraverso la pelle. Pertanto, ci si aspetta che ciascun partecipante mostri risposte diverse: tempi più o meno lunghi per l'evacuazione intestinale (o assenza di evacuazione intestinale), nonché l'assenza o la presenza di disturbi colinergici (aumento dell'attività intestinale, bradicardia, broncocostrizione) o anticolinergici. attività, come precedentemente descritto nel testo sopra. I dati farmacocinetici rifletteranno, in larga misura, questa variabilità nell’assorbimento transdermico del farmaco. I dati raccolti includeranno la presenza o l'assenza di evacuazione intestinale, il tempo necessario all'evacuazione intestinale, la consistenza (scala delle feci di Bristol) e la quantità (in peso). Verrà determinata la presenza/numero di effetti collaterali colinergici e anticolinergici su una scala di punti standardizzata, nonché la loro gravità (ad esempio lieve, moderata o grave). La frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la saturazione di ossigeno e la meccanica polmonare (pervietà delle vie aeree mediante sistema di oscillazione dell'impulso) verranno registrate al basale e sequenzialmente ad intervalli all'inizio della ION (a 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minuti).

Per quantificare la quantità di questi agenti assorbiti nella circolazione sistemica, verranno eseguiti studi farmacocinetici per 2 ore dopo l'inizio della somministrazione transdermica del farmaco. Il sangue venoso (2 ml) verrà raccolto in una provetta EDTA per entrambi gli agenti ai seguenti tempi: basale (tempo zero), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 e 480 minuti. Dopo il prelievo, il sangue verrà posto in un bagno di ghiaccio e centrifugato utilizzando una centrifuga entro 5 minuti dal prelievo. Al termine dei 5 minuti di centrifugazione, il plasma verrà suddiviso in due fiale separate, con volumi uguali ed etichettato con data e ora di prelievo, informazioni sullo studio, destinazione del test NEO o GLY e identificatore univoco del soggetto. Le fiale di trasferimento verranno inserite nel ghiaccio secco per almeno 10 minuti, dopodiché verranno poste nel congelatore a -80 gradi Celsius. I livelli plasmatici di NEO e GLY verranno dosati e misurati in un secondo momento. Per ciascun soggetto verrà creato un file che designa le provette con numeri casuali associati ai tempi di estrazione per nascondere la sequenza di estrazione e tentare di eliminare possibili errori durante la misurazione e la registrazione delle concentrazioni di NEO e GLY. NEO e GLY saranno misurati mediante spettroscopia di massa.

Per determinare la riproducibilità dell'assorbimento transdermico di NEO e GLY, nonché i potenziali effetti collaterali, i soggetti riceveranno nuovamente NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) mediante somministrazione transdermica mediante l'uso di uno ION cablato. sistema. Inoltre, la stimolazione rettale digitale verrà utilizzata secondo necessità a discrezione del ricercatore principale. I dati farmacocinetici e tutte le altre misurazioni e questionari ottenuti in precedenza verranno acquisiti nuovamente e confrontati con lo studio 1.

I ricercatori avranno ottenuto dati farmacocinetici su ciascun partecipante dallo Studio 1. Dai dati acquisiti verranno calcolati la concentrazione plasmatica di picco (PPC) e l'area sotto la curva (AUC) per NEO. L'ipotesi è che la PPC per NEO sarà correlata più strettamente con l'evacuazione intestinale rispetto alla sua AUC, e l'AUC per GLY sarà correlata più strettamente con i sintomi anticolinergici rispetto alla sua PPC, ma questa previsione è solo una speculazione prima di ottenere e analizzare i dati . Se la concentrazione plasmatica di ciascun NEO e GLY fosse l’unica responsabile della determinazione degli effetti biologici (ad esempio, colinergici e anticolinergici), allora i ricercatori potrebbero predire che ci sarà una correlazione diretta e forte dei livelli del farmaco con tali endpoint. Tuttavia, se gli effetti biologici sono determinati principalmente dalla reattività degli organi terminali, allora la correlazione tra la concentrazione del farmaco e gli endpoint osservati sarà, nella migliore delle ipotesi, tenue. Se sia la concentrazione plasmatica che la reattività degli organi terminali svolgono un ruolo nell’evacuazione intestinale e negli effetti collaterali colinergici, allora un effetto delle concentrazioni plasmatiche sarà ancora evidente, ma non così forte.

Determinazione di una dose efficace inferiore di NEO per indurre l'evacuazione intestinale Poiché si prevede che l'85-90% dei partecipanti avrà un'evacuazione intestinale dalla somministrazione di NEO alla dose precedentemente impiegata (dose standard: NEO 0,07 mg/kg), la dose somministrata è la più probabilmente ben al di sopra della dose efficace più bassa per ottenere l'effetto biologico desiderato ("effetto soffitto"). Se è possibile determinare la dose efficace più bassa, gli effetti collaterali della somministrazione di NEO saranno ridotti. Pertanto, per identificare il limite superiore della dose efficace più bassa, la dose di NEO verrà ridotta fino a perdere l'effetto sull'organo terminale primario, ovvero fino a quando non si verifica più l'evacuazione intestinale dopo la somministrazione del farmaco in almeno il 50% dei partecipanti. Pertanto, per determinare se una dose inferiore di NEO comporterà comunque l'evacuazione intestinale, ai partecipanti verrà ridotta la dose di NEO del 25% (con anche la dose di GLY ridotta del 25%). Il volume totale dei farmaci applicati sul cerotto verrà mantenuto costante. In questi esperimenti di riduzione della dose, verranno ottenuti dati farmacocinetici (ad esempio AUC e PPC) su ciascun partecipante per ciascuna riduzione della dose di NEO. Verranno eseguite tutte le altre misurazioni e questionari ottenuti nello Studio 1.