Neostigmin und Glycopyrrolat durch Iontophorese

Die Probanden werden die Standarddosis erhalten, die zuvor angegeben und für diese Wirkstoffe eingesetzt wurde [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] durch transdermale Verabreichung unter Verwendung eines kabelgebundenen ION-Systems. NEO und GLY können durch ION auf transkutanem Weg in den systemischen Kreislauf abgegeben werden, um bei Personen mit Querschnittlähmung eine sichere und vorhersehbare Darmentleerung zu induzieren. Wenn in der Screening-Sitzung eine digitale rektale Stimulation verwendet wurde, wird diese Methode nach Ermessen des Hauptprüfers für die verbleibenden Sitzungen nach Bedarf verwendet. In der anästhesiologischen Literatur wird in klinischen Situationen ein Verhältnis von NEO zu GLY von etwa 5 zu 1 verwendet. Die Teilnehmer werden gebeten, mindestens einen Tag vor der Studie keine Darmpflege durchzuführen. Der Proband nimmt die normale Stuhlentleerungsposition ein, bis ein Stuhlgang auftritt. Zum Zeitpunkt der Darmentleerung wird für Privatsphäre und Privatsphäre gesorgt. Die Probanden werden 120 Minuten lang überwacht. Während des Studienbesuchs werden mindestens zwei Forschungsmitarbeiter anwesend sein, um alle Daten aufzuzeichnen und die erforderlichen Aufgaben auszuführen.

Aus neueren Arbeiten geht hervor, dass 85 bis 90 % der Teilnehmer nach der transdermalen Verabreichung von NEO durch ION eine Darmentleerung benötigen. Bei der Berechnung wird nur die Pharmakokinetik derjenigen Personen verwendet, bei denen eine Darmentleerung zu NEO stattgefunden hat, um die maximale Plasmakonzentration (PPC) und die Fläche unter der Kurve (AUC) von NEO und GLY zu bestimmen. Die PPC und AUC für die Non-Responder auf NEO werden separat analysiert; Es wird spekuliert, dass der PPC von NEO für die Non-Responder abgeschwächt wird, d. h. zumindest unter den Mittelwert des PPC für die NEO-Verabreichung.

Die Aufnahme der Studienwirkstoffe ist aufgrund der unterschiedlichen Aufnahme durch die Haut bis zu einem gewissen Grad fachspezifisch. Daher wird von jedem Teilnehmer erwartet, dass er unterschiedliche Reaktionen zeigt: kürzere oder längere Zeiten bis zur Darmentleerung (oder das Fehlen einer Darmentleerung) sowie das Fehlen oder Vorhandensein von cholinergen (erhöhte Darmaktivität, Bradykardie, Bronchokonstriktion) oder anticholinergen Mitteln Aktivität, wie zuvor im Text oben beschrieben. Die pharmakokinetischen Daten werden diese Variabilität der transdermalen Arzneimittelabsorption weitgehend widerspiegeln. Die gesammelten Daten umfassen das Vorhandensein oder Fehlen einer Darmentleerung, die Zeit bis zur Darmentleerung, die Konsistenz (Bristol-Stuhlskala) und die Menge (nach Gewicht). Das Vorhandensein/die Anzahl cholinerger und anticholinerger Nebenwirkungen sowie deren Schweregrad (z. B. leicht, mittelschwer oder schwer) werden auf einer standardisierten Punkteskala bestimmt. Herzfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Lungenmechanik (Durchgängigkeit der Atemwege durch Impulsoszillationssystem) werden zu Beginn und nacheinander in Intervallen nach Beginn der ION (bei 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90) aufgezeichnet und 120 Minuten).

Um die Menge dieser Wirkstoffe zu quantifizieren, die in den systemischen Kreislauf aufgenommen werden, werden zwei Stunden nach Beginn der transdermalen Arzneimittelabgabe pharmakokinetische Studien durchgeführt. Venöses Blut (2 ml) wird für beide Wirkstoffe zu folgenden Zeitpunkten in einem EDTA-Röhrchen gesammelt: Basislinie (Zeitpunkt Null), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 und 480 Minuten. Nach der Entnahme wird das Blut in ein Eisbad gegeben und innerhalb von 5 Minuten nach der Entnahme mit einer Zentrifuge zentrifugiert. Nach Abschluss der 5-minütigen Zentrifugation wird das Plasma in zwei separate Fläschchen mit gleichen Volumina aufgeteilt und mit Datum und Uhrzeit der Entnahme, Studieninformationen, NEO- oder GLY-Testziel und der eindeutigen Kennung des Probanden gekennzeichnet. Die Transferfläschchen werden für mindestens 10 Minuten in Trockeneis gelegt und anschließend in den Gefrierschrank mit -80 Grad Celsius gestellt. Die Plasmaspiegel von NEO und GLY werden zu einem späteren Zeitpunkt zusammengestellt und gemessen. Für jeden Probanden wird eine Datei erstellt, in der die Röhrchen mit Zufallszahlen für die Entnahmezeiten gekennzeichnet sind, um die Entnahmereihenfolge zu verbergen und zu versuchen, mögliche Verzerrungen bei der Messung und Aufzeichnung der Konzentrationen von NEO und GLY zu beseitigen. NEO und GLY werden massenspektroskopisch gemessen.

Um die Reproduzierbarkeit der transdermalen Absorption von NEO und GLY sowie die möglichen Nebenwirkungen zu bestimmen, erhalten die Probanden erneut NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) durch transdermale Verabreichung unter Verwendung eines kabelgebundenen ION System. Darüber hinaus wird nach Ermessen des Hauptprüfers nach Bedarf eine digitale rektale Stimulation eingesetzt. Pharmakokinetische Daten und alle anderen Messungen und Fragebögen, die zuvor erhoben wurden, werden noch einmal erfasst und mit Versuch 1 verglichen.

Die Forscher haben pharmakokinetische Daten zu jedem Teilnehmer aus Studie 1 erhalten. Aus den erfassten Daten werden die maximale Plasmakonzentration (PPC) und die Fläche unter der Kurve (AUC) für NEO berechnet. Die Hypothese ist, dass die PPC für NEO enger mit der Darmentleerung korreliert als ihre AUC, und dass die AUC für GLY enger mit anticholinergen Symptomen korreliert als ihre PPC, aber diese Vorhersage ist nur eine Spekulation vor der Erhebung und Analyse der Daten . Wenn die Plasmakonzentration jedes NEO und GLY allein für die Bestimmung der biologischen Wirkungen (z. B. cholinerge und anticholinerge) verantwortlich ist, würden die Forscher vorhersagen, dass es eine direkte und starke Korrelation der Arzneimittelspiegel mit diesen Endpunkten geben wird. Wenn die biologischen Wirkungen jedoch in erster Linie durch die Reaktionsfähigkeit des Endorgans bestimmt werden, ist die Korrelation zwischen der Arzneimittelkonzentration und den beobachteten Endpunkten bestenfalls dürftig. Wenn sowohl die Plasmakonzentration als auch die Reaktionsfähigkeit der Endorgane eine Rolle bei der Darmentleerung und der cholinergen Nebenwirkung spielen, dann ist ein Effekt der Plasmakonzentrationen immer noch erkennbar, aber nicht so stark.

Bestimmung einer niedrigeren wirksamen NEO-Dosis zur Einleitung der Darmentleerung Da bei 85–90 % der Teilnehmer davon ausgegangen wird, dass es aufgrund der NEO-Verabreichung in der zuvor angewendeten Dosis (Standarddosis: NEO 0,07 mg/kg) zu einer Darmentleerung kommen wird, ist die verabreichte Dosis am höchsten wahrscheinlich deutlich über der niedrigsten wirksamen Dosis, um die biologisch gewünschte Wirkung zu erzielen („Deckeneffekt“). Wenn die niedrigste wirksame Dosis ermittelt werden kann, werden die Nebenwirkungen der NEO-Verabreichung reduziert. Um die Obergrenze der niedrigsten wirksamen Dosis zu ermitteln, wird die NEO-Dosis heruntertitriert, bis die Wirkung auf das primäre Endorgan verloren geht, d. der Teilnehmer. Um festzustellen, ob eine niedrigere NEO-Dosis immer noch zu einer Darmentleerung führt, wird den Teilnehmern die NEO-Dosis um 25 % reduziert (wobei auch die GLY-Dosis um 25 % reduziert wird). Das Gesamtvolumen der auf das Pflaster aufgetragenen Medikamente wird konstant gehalten. Bei diesen Dosisreduktionsexperimenten werden für jeden Teilnehmer bei jeder Reduktion der NEO-Dosis pharmakokinetische Daten (z. B. AUC und PPC) erhoben. Alle anderen Messungen und Fragebögen, die in Studie 1 erhoben wurden, werden durchgeführt.