Neostygmina i glikopirolan metodą jontoforezy

Pacjenci będą otrzymywać standardową dawkę wcześniej zgłoszoną i stosowaną dla tych środków [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] poprzez podawanie przezskórne przy użyciu przewodowego systemu ION. NEO i GLY można podawać do krążenia ogólnoustrojowego drogą przezskórną za pomocą ION w celu wywołania bezpiecznej i przewidywalnej ewakuacji jelit u osób po urazie rdzenia kręgowego. Jeżeli w sesji przesiewowej zastosowano cyfrową stymulację odbytnicy, metoda ta zostanie zastosowana w pozostałych sesjach, według uznania głównego badacza. W literaturze anestezjologicznej w sytuacjach klinicznych przyjmuje się stosunek NEO do GLY wynoszący około 5 do 1. Uczestnicy zostaną poproszeni o powstrzymanie się od wypróżnień przez co najmniej 1 dzień przed badaniem. Pacjent przyjmuje normalną pozycję do wypróżnienia do momentu wypróżnienia. W momencie ewakuacji jelit zapewniona zostanie zasłona zapewniająca prywatność. Pacjenci będą monitorowani przez 120 minut. Podczas wizyty studyjnej będzie obecnych co najmniej dwóch pracowników naukowych, którzy rejestrują wszystkie dane i wykonują wymagane zadania.

Z ostatnich prac ekstrapoluje się, że u 85 do 90% uczestników konieczne będzie wypróżnienie w celu przezskórnego podania NEO przez ION. Farmakokinetyka wyłącznie tych, u których doszło do ewakuacji jelit do NEO, zostanie wykorzystana w obliczeniach w celu określenia szczytowego stężenia w osoczu (PPC) i pola pod krzywą (AUC) NEO i GLY. PPC i AUC dla osób niereagujących na NEO będą analizowane oddzielnie; spekuluje się, że PPC NEO dla osób, które nie odpowiedziały, będzie stępione – to znaczy co najmniej poniżej średniej wartości PPC dla podawania NEO.

Wchłanianie badanych środków jest w pewnym stopniu zależne od pacjenta ze względu na zróżnicowane wchłanianie przez skórę. W związku z tym oczekuje się, że każdy uczestnik będzie wykazywał odmienne reakcje: krótszy lub dłuższy czas do wypróżnienia (lub brak wypróżnienia), a także brak lub obecność działania cholinergicznego (zwiększona aktywność jelit, bradykardia, zwężenie oskrzeli) lub antycholinergicznego. działalność, jak opisano wcześniej w tekście powyżej. Dane farmakokinetyczne będą w dużym stopniu odzwierciedlać tę zmienność wchłaniania leku przezskórnego. Zebrane dane będą obejmować obecność lub brak wypróżnienia, czas do wypróżnienia, konsystencję (w skali bristolskiej) i ilość (wagowo). Określona zostanie obecność/liczba cholinergicznych i antycholinergicznych skutków ubocznych w standardowej skali punktowej, a także ich nasilenie (np. łagodne, umiarkowane lub ciężkie). Tętno, ciśnienie krwi, nasycenie tlenem i mechanika płuc (drożność dróg oddechowych przez system oscylacji impulsów) będą rejestrowane na początku i sekwencyjnie w odstępach czasu na początku ION (o 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 i 120 minut).

Aby określić ilość tych środków wchłoniętych do krążenia ogólnoustrojowego, badania farmakokinetyczne będą prowadzone przez 2 godziny po rozpoczęciu przezskórnego podawania leku. Krew żylna (2 ml) zostanie pobrana do probówki EDTA dla obu środków w następujących punktach czasowych: wartość wyjściowa (czas zero), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 i 480 minut. Po pobraniu krew zostanie umieszczona w łaźni lodowej i odwirowana w wirówce w ciągu 5 minut od pobrania. Po zakończeniu 5 minut wirowania osocze zostanie podzielone na dwie oddzielne fiolki o równych objętościach i oznaczone datą i godziną pobrania, informacjami o badaniu, miejscem badania NEO lub GLY oraz unikalnym identyfikatorem pacjenta. Fiolki do transferu zostaną umieszczone w suchym lodzie na co najmniej 10 minut, po czym zostaną umieszczone w zamrażarce o temperaturze -80 stopni Celsjusza. Poziomy NEO i GLY w osoczu zostaną zebrane i zmierzone w późniejszym terminie. Dla każdego pacjenta zostanie utworzony plik wyznaczający probówki z losowymi numerami związanymi z czasami pobierania, aby ukryć kolejność pobierania i spróbować usunąć możliwe błędy systematyczne podczas pomiaru i rejestrowania stężeń NEO i GLY. NEO i GLY będą mierzone za pomocą spektroskopii mas.

Aby określić powtarzalność przezskórnego wchłaniania NEO i GLY, a także potencjalne skutki uboczne, badani ponownie otrzymają NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) przezskórnie za pomocą przewodowego urządzenia ION system. Dodatkowo, według uznania głównego badacza, w razie potrzeby zostanie zastosowana cyfrowa stymulacja odbytnicy. Dane farmakokinetyczne oraz wszystkie inne pomiary i kwestionariusze, które uzyskano wcześniej, zostaną zebrane ponownie i porównane z Próbą 1.

Badacze uzyskają dane farmakokinetyczne każdego uczestnika z Badania 1. Na podstawie uzyskanych danych obliczone zostanie maksymalne stężenie w osoczu (PPC) i pole pod krzywą (AUC) dla NEO. Hipoteza jest taka, że ​​PPC dla NEO będzie ściślej korelować z ewakuacją jelit niż jego AUC, a AUC dla GLY będzie ściślej korelować z objawami przeciwcholinergicznymi niż dla PPC, ale to przewidywanie jest jedynie spekulacją przed uzyskaniem i analizą danych . Jeżeli za określenie skutków biologicznych (np. cholinergicznych i antycholinergicznych) odpowiedzialne są wyłącznie stężenia w osoczu każdego NEO i GLY, badacze przewidywaliby, że będzie istniała bezpośrednia i silna korelacja poziomów leku z tymi punktami końcowymi. Jeśli jednak skutki biologiczne są przede wszystkim zdeterminowane reakcją narządów końcowych, wówczas korelacja między stężeniem leku a obserwowanymi punktami końcowymi będzie w najlepszym wypadku wątpliwa. Jeśli zarówno stężenie w osoczu, jak i reaktywność narządów końcowych odgrywają rolę w ewakuacji jelit i cholinergicznym działaniu niepożądanym, wówczas wpływ stężeń w osoczu będzie nadal widoczny, ale nie tak silny.

Określenie niższej skutecznej dawki NEO w celu wywołania ewakuacji jelit Ponieważ przewiduje się, że u 85–90% uczestników nastąpi wypróżnienie po podaniu NEO w poprzednio stosowanej dawce (dawka standardowa: NEO 0,07 mg/kg), podawana dawka jest najbardziej prawdopodobnie znacznie powyżej najniższej skutecznej dawki umożliwiającej osiągnięcie pożądanego efektu biologicznego („efekt pułapu”). Jeśli uda się ustalić najniższą skuteczną dawkę, skutki uboczne podawania NEO zostaną zmniejszone. W związku z tym, aby określić górną granicę najniższej skutecznej dawki, dawka NEO będzie zmniejszana aż do utraty wpływu na pierwotny narząd końcowy, to znaczy do momentu, gdy po podaniu leku nie nastąpi już opróżnianie jelit w co najmniej 50% uczestników. Zatem, aby ustalić, czy niższa dawka NEO nadal będzie powodować ewakuację jelit, uczestnikom zostanie zmniejszona dawka NEO o 25% (przy dawce GLY również zmniejszona o 25%). Całkowita objętość leków nałożonych na plaster będzie stała. W tych eksperymentach ze zmniejszeniem dawki dane farmakokinetyczne (np. AUC i PPC) zostaną uzyskane dla każdego uczestnika dla każdego zmniejszenia dawki NEO. Zostaną wykonane wszystkie pozostałe pomiary i kwestionariusze uzyskane w Badaniu 1.