Neostigmin och glykopyrrolat genom jontofores

Försökspersoner kommer att ta emot standarddosen som tidigare rapporterats och använts för dessa medel [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] genom transdermal administrering med användning av ett trådbundet ION-system. NEO och GLY kan levereras till den systemiska cirkulationen genom transkutan väg med ION för att inducera en säker och förutsägbar tarmevakuering hos personer med SCI. Om digital rektalstimulering användes i screeningssessionen kommer denna metod att användas för de återstående sessionerna efter behov enligt den primära prövarens bedömning. I den anestesiologiska litteraturen har ett förhållande mellan NEO och GLY på cirka 5 till 1 använts i kliniska situationer. Deltagarna kommer att uppmanas att inte ha tarmvård under minst 1 dag före studien. Patienten kommer att inta normal tarmtömningsposition tills en tarmrörelse inträffar. Sekretessdrapering och sekretess kommer att tillhandahållas vid tidpunkten för tarmevakueringen. Försökspersonerna kommer att övervakas i 120 minuter. Minst två forskare kommer att vara närvarande under studiebesöket för att registrera all data och utföra de uppgifter som krävs.

Från det senaste arbetet har det extrapolerats att 85 till 90 % av deltagarna kommer att ha en tarm evakuering till transdermal administrering av NEO av ION. Farmakokinetiken för endast de som har en tarmevakuering till NEO kommer att användas i beräkningen för att bestämma toppplasmakoncentrationen (PPC) och arean under kurvan (AUC) för NEO och GLY. PPC och AUC för de som inte svarar på NEO kommer att analyseras separat; det spekuleras att PPC för NEO för icke-svarare kommer att vara trubbig - det vill säga åtminstone under medelvärdet för PPC för NEO-administration.

Absorptionen av studiemedel är till viss del ämnesspecifik på grund av differentiell absorption genom huden. Som sådan förväntas varje deltagare uppvisa olika svar: kortare eller längre tid till tarmevakuering (eller frånvaro av tarmtömning), såväl som frånvaro eller närvaro av kolinerga (ökad tarmaktivitet, bradykardi, bronkokonstriktion) eller anti-kolinerga. aktivitet, som tidigare beskrivits i texten ovan. Farmakokinetiska data kommer i stor utsträckning att återspegla denna variation i transdermal läkemedelsabsorption. Data som samlas in kommer att inkludera närvaro eller frånvaro av tarmtömning, tid till tarmtömning, konsistens (Bristol-avföringsvåg) och kvantitet (i vikt). Förekomsten/antalet kolinerga och antikolinerga biverkningar på en standardiserad punktskala kommer att bestämmas, såväl som deras svårighetsgrad (t.ex. mild, måttlig eller svår). Hjärtfrekvens, blodtryck, syremättnad och lungmekanik (öppen luftväg genom impulssvängningssystem) kommer att registreras vid baslinjen och sekventiellt med intervaller när ION initieras (vid 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90) och 120 minuter).

För att kvantifiera mängden av dessa medel som absorberas i den systemiska cirkulationen, kommer farmakokinetiska studier att utföras i 2 timmar efter starten av transdermal läkemedelstillförsel. Venöst blod (2 ml) samlas in i ett EDTA-rör för båda medlen vid följande tidpunkter: baslinje (tid noll), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 och 480 minuter. Vid dragning kommer blodet att placeras i ett isbad och centrifugeras med en centrifug inom 5 minuter efter uppsamling. Efter avslutad 5 minuters centrifugering kommer plasman att delas upp i två separata flaskor, med lika volymer och märkta med datum och tid för dragningen, studieinformation, NEO- eller GLY-testdestination och patientens unika identifierare. Överföringsflaskorna kommer att föras in i torris i minst 10 minuter, varefter de placeras i -80 grader Celsius frysen. Plasmanivåer av NEO och GLY kommer att batchas och mätas vid ett senare tillfälle. En fil som betecknar rören med slumpmässiga siffror förknippade med dragningstiderna kommer att skapas för varje försöksperson för att dölja dragsekvensen och för att försöka ta bort eventuell förspänning under mätningen och registreringen av koncentrationerna av NEO och GLY. NEO och GLY kommer att mätas med masspektroskopi.

För att bestämma reproducerbarheten av den transdermala absorptionen av NEO och GLY, såväl som de potentiella biverkningarna, kommer försökspersoner återigen att få NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) genom transdermal administrering med hjälp av en trådbunden ION systemet. Dessutom kommer digital rektalstimulering att användas efter behov enligt den primära utredarens bedömning. Farmakokinetiska data och alla andra mätningar och frågeformulär som tidigare erhållits kommer att inhämtas igen och jämföras med försök 1.

Utredarna kommer att ha erhållit farmakokinetiska data för varje deltagare från studie 1. Från de inhämtade data kommer toppplasmakoncentrationen (PPC) och arean under kurvan (AUC) för NEO att beräknas. Hypotesen är att PPC för NEO kommer att korrelera närmare med tarmevakuering än dess AUC, och AUC för GLY kommer att korrelera närmare med antikolinerga symtom än dess PPC, men denna förutsägelse är bara spekulationer innan data erhålls och analyseras . Om plasmakoncentrationen av varje NEO och GLY är ensam ansvariga för att bestämma biologiska effekter (t.ex. kolinerga och antikolinerga), då skulle utredarna förutsäga att det kommer att finnas en direkt och stark korrelation av läkemedelsnivåer med dessa effektmått. Men om de biologiska effekterna primärt bestäms av ändorgans känslighet, kommer korrelationen mellan läkemedelskoncentration och observerade effektmått i bästa fall att vara svag. Om både plasmakoncentration och ändorgans känslighet spelar en roll vid tarmtömning och kolinerga biverkningar, kommer en effekt av plasmakoncentrationer fortfarande att vara uppenbar, men inte lika stark.

Bestämning av en lägre effektiv dos av NEO för att inducera tarmtömning Eftersom 85-90 % av deltagarna förväntas få en tarmtömning från NEO-administrering med den dos som tidigare använts (standarddos: NEO 0,07 mg/kg), är den administrerade dosen mest troligen långt över den lägsta effektiva dosen för att uppnå den biologiskt önskade effekten ("takeffekt"). Om den lägsta effektiva dosen kan bestämmas kommer biverkningar från NEO-administration att minska. Som sådan, för att identifiera den övre gränsen för den lägsta effektiva dosen, kommer dosen av NEO att titreras ner tills effekten på det primära ändorganet försvinner, det vill säga tills tarmtömning inte längre inträffar efter läkemedelsadministrering med minst 50 % av deltagarna. För att avgöra om en lägre dos av NEO fortfarande kommer att resultera i tarmtömning, kommer deltagarna att få dosen av NEO reducerad med 25 % (med dosen av GLY också reducerad med 25 %). Den totala volymen av de läkemedel som appliceras på plåstret kommer att hållas konstant. I dessa dosreduktionsexperiment kommer farmakokinetiska data (t.ex. AUC och PPC) att erhållas på varje deltagare för varje dosminskning av NEO. Alla andra mätningar och frågeformulär som erhölls i studie 1 kommer att utföras.