Neostigmine en glycopyrrolaat door iontoforese

Proefpersonen zullen doorgaan met het ontvangen van de standaarddosis die eerder is gerapporteerd en gebruikt voor deze middelen [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] door transdermale toediening met behulp van een bekabeld ION-systeem. NEO en GLY kunnen via transcutane route door ION in de systemische circulatie worden afgeleverd om een ​​veilige en voorspelbare darmevacuatie te induceren bij personen met dwarslaesie. Als tijdens de screeningsessie gebruik werd gemaakt van digitale rectale stimulatie, zal deze methode indien nodig worden gebruikt voor de overige sessies, ter beoordeling van de hoofdonderzoeker. In de literatuur over anesthesiologie wordt in klinische situaties een verhouding van NEO tot GLY van ongeveer 5 op 1 toegepast. Deelnemers wordt verzocht minimaal 1 dag voorafgaand aan het onderzoek geen darmzorg te ondergaan. De patiënt zal een normale stoelgang aannemen totdat er een stoelgang plaatsvindt. Er wordt gezorgd voor privacydrapering en privacy op het moment van darmevacuatie. De proefpersonen worden gedurende 120 minuten gevolgd. Tijdens het studiebezoek zullen minimaal twee onderzoeksmedewerkers aanwezig zijn om alle gegevens vast te leggen en de vereiste taken uit te voeren.

Uit recent werk wordt geëxtrapoleerd dat 85 tot 90% van de deelnemers een darmevacuatie zal ondergaan naar transdermale toediening van NEO door ION. De farmacokinetiek van alleen degenen die een darmevacuatie naar NEO hebben ondergaan, zal bij de berekening worden gebruikt om de piekplasmaconcentratie (PPC) en het gebied onder de curve (AUC) van NEO en GLY te bepalen. De PPC en AUC voor de non-responders op NEO zullen afzonderlijk worden geanalyseerd; Er wordt gespeculeerd dat de PPC van NEO voor de non-responders afgezwakt zal zijn, dat wil zeggen, op zijn minst onder de gemiddelde waarde van de PPC voor NEO-toediening.

De absorptie van studiemiddelen is tot op zekere hoogte onderwerpspecifiek vanwege de differentiële absorptie door de huid. Als zodanig wordt van elke deelnemer verwacht dat hij verschillende reacties vertoont: kortere of langere tijd tot darmevacuatie (of de afwezigheid van darmevacuatie), evenals de afwezigheid of aanwezigheid van cholinergica (verhoogde darmactiviteit, bradycardie, bronchoconstrictie) of anticholinergica. activiteit, zoals eerder beschreven in de bovenstaande tekst. De farmacokinetische gegevens zullen voor een groot deel deze variabiliteit in de transdermale absorptie van geneesmiddelen weerspiegelen. De verzamelde gegevens omvatten de aan- of afwezigheid van darmevacuatie, de tijd tot darmevacuatie, consistentie (Bristol-ontlastingsschaal) en hoeveelheid (in gewicht). De aanwezigheid/het aantal cholinerge en anticholinergische bijwerkingen op een gestandaardiseerde puntschaal zal worden bepaald, evenals de ernst ervan (bijvoorbeeld mild, matig of ernstig). Hartslag, bloeddruk, zuurstofsaturatie en pulmonale mechanica (openheid van de luchtwegen door impuls-oscillatiesysteem) worden geregistreerd bij de basislijn en opeenvolgend met tussenpozen vanaf de start van ION (op 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90). en 120 minuten).

Om de hoeveelheid van deze middelen die in de systemische circulatie wordt geabsorbeerd te kwantificeren, zullen farmacokinetische onderzoeken worden uitgevoerd gedurende 2 uur na het begin van de transdermale toediening van het geneesmiddel. Veneus bloed (2 ml) wordt voor beide middelen opgevangen in een EDTA-buisje op de volgende tijdstippen: basislijn (tijd nul), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 en 480 minuten. Na afname wordt het bloed in een ijsbad geplaatst en binnen 5 minuten na afname met behulp van een centrifuge gecentrifugeerd. Na voltooiing van 5 minuten centrifugeren wordt het plasma in twee afzonderlijke flesjes verdeeld, met gelijke volumes en gelabeld met de datum en tijd van afname, onderzoeksinformatie, NEO- of GLY-testbestemming en de unieke identificatie van de proefpersoon. De transferflesjes worden minimaal 10 minuten in droogijs geplaatst, waarna ze in de vriezer van -80 graden Celsius worden geplaatst. De plasmaniveaus van NEO en GLY zullen in batches worden verzameld en op een later tijdstip worden gemeten. Voor elk onderwerp wordt een bestand aangemaakt waarin de buizen worden aangegeven met willekeurige getallen die verband houden met de trektijden om de volgorde van de trek te verbergen en om te proberen eventuele vertekeningen tijdens het meten en registreren van de concentraties van NEO en GLY te elimineren. NEO en GLY zullen worden gemeten door middel van massaspectroscopie.

Om de reproduceerbaarheid van de transdermale absorptie van NEO en GLY te bepalen, evenals de mogelijke bijwerkingen, zullen proefpersonen opnieuw NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) ontvangen via transdermale toediening met behulp van een bedraad ION systeem. Bovendien zal indien nodig digitale rectale stimulatie worden gebruikt, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. Farmacokinetische gegevens en alle andere metingen en vragenlijsten die eerder werden verkregen, zullen opnieuw worden verzameld en vergeleken met Proef 1.

De onderzoekers zullen farmacokinetische gegevens over elke deelnemer uit onderzoek 1 hebben verkregen. Uit de verkregen gegevens zullen de piekplasmaconcentratie (PPC) en het gebied onder de curve (AUC) voor NEO worden berekend. De hypothese is dat de PPC voor NEO nauwer zal correleren met darmevacuatie dan de AUC, en dat de AUC voor GLY nauwer zal correleren met anticholinergische symptomen dan de PPC, maar deze voorspelling is slechts speculatie voorafgaand aan het verkrijgen en analyseren van de gegevens. . Als de plasmaconcentratie van elke NEO en GLY als enige verantwoordelijk is voor het bepalen van biologische effecten (bijvoorbeeld cholinerge en anti-cholinergische effecten), dan voorspellen de onderzoekers dat er een directe en sterke correlatie zal zijn tussen de geneesmiddelniveaus en die eindpunten. Als de biologische effecten echter primair worden bepaald door de responsiviteit van de eindorganen, zal de correlatie tussen de geneesmiddelconcentratie en de waargenomen eindpunten op zijn best zwak zijn. Als zowel de plasmaconcentratie als de reactiesnelheid van de eindorganen een rol spelen bij de darmevacuatie en de cholinerge bijwerking, zal een effect van de plasmaconcentraties nog steeds duidelijk zijn, maar niet zo sterk.

Bepaling van een lagere effectieve dosis NEO om darmevacuatie te induceren Omdat verwacht wordt dat 85-90% van de deelnemers een darmevacuatie zal ondergaan na toediening van NEO bij de eerder gebruikte dosis (standaarddosis: NEO 0,07 mg/kg), is de toegediende dosis het meest effectief. waarschijnlijk ruim boven de laagste effectieve dosis om het biologisch gewenste effect te bereiken ("plafondeffect"). Als de laagste effectieve dosis kan worden bepaald, zullen de bijwerkingen van NEO-toediening worden verminderd. Om de bovengrens van de laagste effectieve dosis te bepalen, zal de dosis NEO daarom naar beneden worden getitreerd totdat het effect op het primaire eindorgaan verloren is gegaan, dat wil zeggen totdat de darmevacuatie niet langer plaatsvindt na toediening van het geneesmiddel bij ten minste 50% van de gevallen. van de deelnemers. Om te bepalen of een lagere dosis NEO nog steeds tot darmevacuatie zal leiden, zullen de deelnemers de dosis NEO met 25% laten verlagen (waarbij de dosis GLY ook met 25% wordt verlaagd). Het totale volume van de medicijnen die op de pleister worden aangebracht, wordt constant gehouden. Bij deze dosisverlagingsexperimenten zullen farmacokinetische gegevens (bijvoorbeeld AUC en PPC) van elke deelnemer worden verkregen voor elke dosisverlaging van NEO. Alle andere metingen en vragenlijsten die in onderzoek 1 zijn verkregen, zullen worden uitgevoerd.