Neostigmina y glicopirrolato por iontoforesis

Los sujetos progresarán para recibir la dosis estándar previamente informada y empleada para estos agentes [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] mediante administración transdérmica mediante el uso de un sistema ION con cable. NEO y GLY se pueden administrar a la circulación sistémica por vía transcutánea mediante ION para inducir una evacuación intestinal segura y predecible en personas con LME. Si se utilizó estimulación rectal digital en la sesión de selección, este método se utilizará para las sesiones restantes según sea necesario a discreción del investigador principal. En la literatura sobre anestesiología, en situaciones clínicas se ha empleado una proporción de NEO a GLY de aproximadamente 5 a 1. Se solicitará a los participantes que no realicen cuidados intestinales durante al menos 1 día antes del estudio. El sujeto asumirá la posición normal de evacuación intestinal hasta que se produzca una evacuación intestinal. Se proporcionarán cortinas de privacidad y privacidad en el momento de la evacuación intestinal. Los sujetos serán monitoreados durante 120 minutos. Un mínimo de dos miembros del personal de investigación estarán presentes durante la visita de estudio para registrar todos los datos y realizar las tareas requeridas.

A partir de trabajos recientes, se extrapola que entre el 85 y el 90% de los participantes tendrán una evacuación intestinal mediante la administración transdérmica de NEO mediante ION. La farmacocinética de solo aquellos que tienen una evacuación intestinal a NEO se utilizará en el cálculo para determinar la concentración plasmática máxima (PPC) y el área bajo la curva (AUC) de NEO y GLY. El PPC y el AUC de quienes no respondieron a NEO se analizarán por separado; se especula que el PPC de NEO para los que no responden se reducirá, es decir, al menos por debajo del valor medio del PPC para la administración de NEO.

La absorción de los agentes del estudio es, hasta cierto punto, específica del sujeto debido a la absorción diferencial a través de la piel. Como tal, se espera que cada participante muestre respuestas diferentes: tiempos más cortos o más largos para la evacuación intestinal (o la ausencia de evacuación intestinal), así como la ausencia o presencia de colinérgicos (aumento de la actividad intestinal, bradicardia, broncoconstricción) o anticolinérgicos. actividad, como se describió anteriormente en el texto anterior. Los datos farmacocinéticos reflejarán, en gran medida, esta variabilidad en la absorción transdérmica del fármaco. Los datos recopilados incluirán la presencia o ausencia de evacuación intestinal, el tiempo hasta la evacuación intestinal, la consistencia (báscula de heces de Bristol) y la cantidad (por peso). Se determinará la presencia/número de efectos secundarios colinérgicos y anticolinérgicos en una escala de puntos estandarizada, así como su gravedad (p. ej., leve, moderada o grave). La frecuencia cardíaca, la presión arterial, la saturación de oxígeno y la mecánica pulmonar (permeabilidad de las vías respiratorias mediante un sistema de oscilación de impulsos) se registrarán al inicio del estudio y secuencialmente a intervalos del inicio de la ION (a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos).

Para cuantificar la cantidad de estos agentes absorbidos en la circulación sistémica, se realizarán estudios farmacocinéticos durante 2 horas después del inicio de la administración transdérmica del fármaco. Se recolectará sangre venosa (2 ml) en un tubo de EDTA para ambos agentes en los siguientes momentos: línea de base (tiempo cero), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 y 480 minutos. Tras la extracción, la sangre se colocará en un baño de hielo y se centrifugará con una centrífuga dentro de los 5 minutos posteriores a la extracción. Al completar 5 minutos de centrifugación, el plasma se dividirá en dos viales separados, con volúmenes iguales y etiquetados con la fecha y hora de la extracción, la información del estudio, el destino de la prueba NEO o GLY y el identificador único del sujeto. Los viales de transferencia se insertarán en hielo seco durante al menos 10 minutos, después de lo cual se colocarán en el congelador a -80 grados Celsius. Los niveles plasmáticos de NEO y de GLY se agruparán y medirán en una fecha posterior. Se creará un archivo que designe los tubos con números aleatorios asociados con los tiempos de extracción para cada sujeto para ocultar la secuencia de extracción e intentar eliminar posibles sesgos durante la medición y registro de las concentraciones de NEO y GLY. NEO y GLY se medirán mediante espectroscopia de masas.

Para determinar la reproducibilidad de la absorción transdérmica de NEO y GLY, así como los posibles efectos secundarios, los sujetos recibirán nuevamente NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) mediante administración transdérmica mediante el uso de un ION con cable. sistema. Además, se utilizará estimulación rectal digital según sea necesario a discreción del investigador principal. Los datos farmacocinéticos y todas las demás mediciones y cuestionarios que se obtuvieron previamente se adquirirán una vez más y se compararán con el ensayo 1.

Los investigadores habrán obtenido datos farmacocinéticos de cada participante del Estudio 1. A partir de los datos adquiridos, se calculará la concentración plasmática máxima (PPC) y el área bajo la curva (AUC) para NEO. La hipótesis es que el PPC de NEO se correlacionará más estrechamente con la evacuación intestinal que su AUC, y el AUC de GLY se correlacionará más estrechamente con los síntomas anticolinérgicos que su PPC, pero esta predicción es sólo una especulación antes de obtener y analizar los datos. . Si la concentración plasmática de cada NEO y GLY es la única responsable de determinar los efectos biológicos (p. ej., colinérgicos y anticolinérgicos), entonces los investigadores predecirían que habrá una correlación directa y fuerte de los niveles del fármaco con esos criterios de valoración. Sin embargo, si los efectos biológicos están determinados principalmente por la capacidad de respuesta del órgano objetivo, entonces la correlación entre la concentración del fármaco y los criterios de valoración observados será, en el mejor de los casos, tenue. Si tanto la concentración plasmática como la capacidad de respuesta de los órganos terminales desempeñan un papel en la evacuación intestinal y en los efectos secundarios colinérgicos, entonces el efecto de las concentraciones plasmáticas seguirá siendo evidente, pero no tan fuerte.

Determinación de una dosis eficaz más baja de NEO para inducir la evacuación intestinal Debido a que se prevé que entre el 85% y el 90% de los participantes evacuarán el intestino tras la administración de NEO a la dosis empleada anteriormente (dosis estándar: NEO 0,07 mg/kg), la dosis administrada es la más probablemente muy por encima de la dosis efectiva más baja para lograr el efecto biológico deseado ("efecto techo"). Si se puede determinar la dosis eficaz más baja, se reducirán los efectos secundarios de la administración de NEO. Como tal, para identificar el límite superior de la dosis eficaz más baja, la dosis de NEO se ajustará hacia abajo hasta que se pierda el efecto en el órgano terminal primario, es decir, hasta que ya no se produzca evacuación intestinal después de la administración del fármaco en al menos el 50%. de los participantes. Por lo tanto, para determinar si una dosis más baja de NEO aún resultará en la evacuación intestinal, a los participantes se les reducirá la dosis de NEO en un 25% (y la dosis de GLY también se reducirá en un 25%). El volumen total de los medicamentos aplicados al parche se mantendrá constante. En estos experimentos de reducción de dosis, se obtendrán datos farmacocinéticos (p. ej., AUC y PPC) de cada participante para cada reducción de dosis de NEO. Se realizarán todas las demás mediciones y cuestionarios que se obtuvieron en el Estudio 1.