Неостигмин и гликопирролат с помощью ионтофореза

Субъекты будут постепенно получать стандартную дозу, ранее сообщенную и использованную для этих агентов [NEO (0,07 мг/кг) + GLY (0,014 мг/кг)] путем трансдермального введения с использованием проводной ION-системы. NEO и GLY могут быть доставлены в системный кровоток чрескожным путем с помощью ION, чтобы вызвать безопасную и предсказуемую эвакуацию из кишечника у людей с ТСМ. Если во время скринингового сеанса использовалась пальцевая ректальная стимуляция, этот метод будет использоваться для остальных сеансов по мере необходимости по усмотрению ведущего исследователя. В анестезиологической литературе в клинических ситуациях использовалось соотношение NEO и GLY примерно 5:1. Участникам будет предложено не ухаживать за кишечником как минимум за 1 день до исследования. Субъект примет нормальное положение для опорожнения кишечника до тех пор, пока не произойдет дефекация. Во время опорожнения кишечника будет обеспечена конфиденциальность и конфиденциальность. За субъектами будут наблюдать в течение 120 минут. Во время ознакомительного визита будут присутствовать как минимум два научных сотрудника для записи всех данных и выполнения необходимых задач.

Из недавней работы экстраполировано, что от 85 до 90% участников произойдет опорожнение кишечника при чрескожном введении NEO с помощью ION. Фармакокинетика только тех, у кого наблюдается эвакуация из кишечника NEO, будет использоваться в расчетах для определения пиковой концентрации в плазме (PPC) и площади под кривой (AUC) NEO и GLY. PPC и AUC для тех, кто не ответил на NEO, будут анализироваться отдельно; предполагается, что PPC NEO для пациентов, не ответивших на лечение, будет снижен, то есть, по крайней мере, ниже среднего значения PPC для введения NEO.

Абсорбция исследуемых агентов в определенной степени зависит от субъекта из-за дифференцированной абсорбции через кожу. Таким образом, ожидается, что каждый участник будет демонстрировать разные реакции: более короткое или более длительное время до опорожнения кишечника (или отсутствие опорожнения кишечника), а также отсутствие или присутствие холинергических (повышение активности кишечника, брадикардия, бронхоспазм) или антихолинергических средств. деятельность, как описано ранее в тексте выше. Фармакокинетические данные в значительной степени отражают эту вариабельность трансдермальной абсорбции лекарств. Собранные данные будут включать наличие или отсутствие опорожнения кишечника, время до опорожнения кишечника, консистенцию (Бристольская шкала стула) и количество (по весу). Будет определено наличие/количество холинергических и антихолинергических побочных эффектов по стандартизированной бальной шкале, а также их тяжесть (например, легкая, умеренная или тяжелая). Частота сердечных сокращений, артериальное давление, насыщение кислородом и механика легких (проходимость дыхательных путей с помощью импульсно-колебательной системы) будут записываться исходно и последовательно с интервалами начала ИОН (на 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90). и 120 минут).

Для количественной оценки количества этих препаратов, всасывающихся в системный кровоток, фармакокинетические исследования будут проводиться в течение 2 часов после начала чрескожного введения препарата. Венозная кровь (2 мл) будет собрана в пробирку с ЭДТА для обоих агентов в следующие моменты времени: исходный уровень (нулевой момент), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 минут. После взятия кровь помещают в ледяную баню и центрифугируют в течение 5 минут после сбора. По завершении 5-минутного центрифугирования плазма будет разделена на аликвоты в два отдельных флакона с равными объемами и помечена датой и временем отбора, информацией об исследовании, местом назначения тестирования NEO или GLY и уникальным идентификатором субъекта. Флаконы для переноса будут помещены в сухой лед как минимум на 10 минут, после чего их поместят в морозильную камеру -80 градусов по Цельсию. Уровни NEO и GLY в плазме будут собраны и измерены позднее. Файл, обозначающий пробирки случайными числами, связанными со временем отбора, будет создан для каждого субъекта, чтобы скрыть последовательность отбора и попытаться устранить возможную погрешность во время измерения и записи концентраций NEO и GLY. NEO и GLY будут измеряться с помощью масс-спектроскопии.

Чтобы определить воспроизводимость трансдермальной абсорбции NEO и GLY, а также потенциальные побочные эффекты, субъекты снова получат NEO (0,07 мг/кг) + GLY (0,014 мг/кг) путем трансдермального введения с использованием проводного ION. система. Кроме того, по усмотрению ведущего исследователя при необходимости будет использоваться цифровая ректальная стимуляция. Фармакокинетические данные и все другие измерения и опросники, которые были получены ранее, будут получены еще раз и сравнены с испытанием 1.

Исследователи получат фармакокинетические данные для каждого участника исследования 1. На основе полученных данных будут рассчитаны пиковая концентрация в плазме (PPC) и площадь под кривой (AUC) для NEO. Гипотеза состоит в том, что PPC для NEO будет более тесно коррелировать с эвакуацией из кишечника, чем его AUC, а AUC для GLY будет более тесно коррелировать с антихолинергическими симптомами, чем для его PPC, но этот прогноз является всего лишь предположением до получения и анализа данных. . Если концентрация каждого NEO и GLY в плазме является исключительно ответственной за определение биологических эффектов (например, холинергических и антихолинергических), то исследователи предсказывают, что будет существовать прямая и сильная корреляция уровней препарата с этими конечными точками. Однако если биологические эффекты в первую очередь определяются реакцией органов-мишеней, то корреляция между концентрацией препарата и наблюдаемыми конечными точками будет в лучшем случае незначительной. Если и концентрация в плазме, и чувствительность органов-мишеней играют роль в эвакуации из кишечника и холинергическом побочном эффекте, то влияние концентраций в плазме все равно будет очевидным, но не таким сильным.

Определение более низкой эффективной дозы NEO, вызывающей эвакуацию кишечника. Поскольку ожидается, что у 85-90% участников будет опорожнение кишечника при введении NEO в ранее применявшейся дозе (стандартная доза: NEO 0,07 мг/кг), вводимая доза является наиболее эффективной. вероятно, значительно превышает самую низкую эффективную дозу для достижения желаемого биологического эффекта («эффект потолка»). Если можно определить наименьшую эффективную дозу, побочные эффекты от введения NEO будут уменьшены. Таким образом, чтобы определить верхний предел самой низкой эффективной дозы, доза NEO будет титроваться до тех пор, пока не будет потеряно воздействие на первичный орган-мишень, то есть до тех пор, пока эвакуация из кишечника не перестанет происходить после введения препарата, по крайней мере, на 50%. участников. Таким образом, чтобы определить, приведет ли более низкая доза NEO к опорожнению кишечника, участникам снизят дозу NEO на 25 % (при этом доза GLY также уменьшится на 25 %). Общий объем препаратов, нанесенных на пластырь, будет оставаться постоянным. В этих экспериментах по снижению дозы фармакокинетические данные (например, AUC и PPC) будут получены для каждого участника для каждого снижения дозы NEO. Будут выполнены все остальные измерения и анкеты, полученные в ходе исследования 1.