Neostigmin és glikopirrolát iontoforézissel

Az alanyok a korábban közölt és ezekhez a szerekhez alkalmazott standard dózishoz jutnak [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)], transzdermális beadással, vezetékes ION-rendszer használatával. A NEO és a GLY bejuthat a szisztémás keringésbe transzkután úton az ION segítségével, hogy biztonságos és kiszámítható bélürítést idézzen elő SCI-ben szenvedő betegeknél. Ha a szűrővizsgálat során digitális rektális stimulációt alkalmaztak, ezt a módszert alkalmazzák a fennmaradó üléseken, szükség szerint az elsődleges vizsgáló döntése alapján. Az aneszteziológiai szakirodalomban a NEO és a GLY aránya körülbelül 5:1 volt klinikai helyzetekben. A résztvevőket megkérjük, hogy a vizsgálat előtt legalább 1 napig ne végezzenek bélápolást. Az alany normál bélürítési pozíciót vesz fel, amíg a bélmozgás meg nem történik. A bél evakuálása során a magánélet védelmét biztosítják. Az alanyokat 120 percig figyelik. A tanulmányút során legalább két kutatónak jelen kell lennie az összes adat rögzítése és a szükséges feladatok elvégzése érdekében.

A közelmúltban végzett munkákból extrapolálható, hogy a résztvevők 85-90%-ánál bélürítést hajtanak végre, és az ION-nal transzdermális NEO-t adnak be. Csak azoknak a farmakokinetikáját veszik figyelembe, akiknél a bélürítést NEO-ra eltávolították, a NEO és GLY csúcsplazmakoncentrációjának (PPC) és görbe alatti területének (AUC) meghatározásához. A NEO-ra nem válaszolók PPC-jét és AUC-értékét külön elemzik; A feltételezések szerint a NEO PPC-je a nem válaszolók esetében tompa lesz, vagyis legalább a NEO-adminisztráció PPC-jének átlagértéke alatt lesz.

A vizsgálati szerek felszívódása bizonyos mértékig alany-specifikus a bőrön keresztüli eltérő felszívódás miatt. Mint ilyen, minden résztvevőtől eltérő reakciókat kell mutatni: rövidebb vagy hosszabb idő a bélürítésig (vagy a bélürítés hiánya), valamint a kolinerg (fokozott bélműködés, bradycardia, bronchokonstrikció) vagy antikolinerg hatás hiánya vagy jelenléte. tevékenység, amint azt a fenti szövegben korábban leírtuk. A farmakokinetikai adatok nagymértékben tükrözik a transzdermális hatóanyag-felszívódás változását. Az összegyűjtött adatok magukban foglalják a bélürítés meglétét vagy hiányát, a bélürítésig eltelt időt, a konzisztenciát (Bristol széklet skála) és a mennyiséget (tömeg szerint). Meg kell határozni a kolinerg és antikolinerg mellékhatások jelenlétét/számát egy szabványos pontskálán, valamint azok súlyosságát (pl. enyhe, közepes vagy súlyos). A pulzusszámot, a vérnyomást, az oxigénszaturációt és a tüdőmechanikát (a légutak átjárhatóságát impulzusoszcillációs rendszerrel) rögzítik az alapvonalon, és egymást követően az ION kezdetekor (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 és 120 perc).

A szisztémás keringésbe felszívódó szerek mennyiségének meghatározásához farmakokinetikai vizsgálatokat kell végezni a transzdermális gyógyszeradagolás megkezdése után 2 órán keresztül. Vénás vért (2 ml) egy EDTA-csőbe gyűjtenek mindkét szerhez a következő időpontokban: kiindulási érték (nulla időpont), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 és 480 perc. Levétel után a vért jeges fürdőbe helyezik, és centrifugával centrifugálják a levételt követő 5 percen belül. Az 5 perces centrifugálás befejezése után a plazmát két külön fiolába osztják, egyenlő térfogattal, és felcímkézik a levétel dátumát és idejét, a vizsgálati információkat, a NEO vagy GLY vizsgálati célállomást és az alany egyedi azonosítóját. A transzfer fiolákat legalább 10 percre szárazjégbe helyezzük, majd a -80 Celsius fokos fagyasztóba helyezzük. A NEO és a GLY plazmaszintjét egy későbbi időpontban adagolják és mérik. Minden egyes alanyhoz létrejön egy fájl, amely megjelöli a csöveket a húzási időkkel társított véletlen számokkal, hogy elrejtse a húzási sorrendet, és megkísérelje a NEO és GLY koncentrációinak mérése és rögzítése során fellépő esetleges torzítások megszüntetését. A NEO-t és a GLY-t tömegspektroszkópiával mérjük.

A NEO és GLY transzdermális felszívódásának reprodukálhatóságának, valamint a lehetséges mellékhatásoknak a meghatározására az alanyok ismét NEO-t (0,07 mg/kg) + GLY-t (0,014 mg/kg) kapnak transzdermális beadással, vezetékes ION használatával. rendszer. Ezenkívül szükség szerint digitális rektális stimulációt alkalmaznak, az elsődleges vizsgáló belátása szerint. A farmakokinetikai adatokat és az összes többi mérést és kérdőívet, amelyet korábban szereztek, még egyszer begyűjtjük, és összehasonlítjuk az 1. kísérlettel.

A vizsgálók farmakokinetikai adatokat kapnak az 1. vizsgálat minden résztvevőjéről. A megszerzett adatokból kiszámítják a NEO csúcsplazmakoncentrációját (PPC) és a görbe alatti területet (AUC). A hipotézis az, hogy a NEO PPC-je szorosabban fog korrelálni a bélürítéssel, mint az AUC-értéke, és a GLY AUC-értéke jobban korrelál az antikolinerg tünetekkel, mint a PPC-je, de ez az előrejelzés csak spekuláció az adatok megszerzése és elemzése előtt. . Ha az egyes NEO és GLY plazmakoncentrációi kizárólagosan felelősek a biológiai hatások (például kolinerg és antikolinerg hatások) meghatározásáért, akkor a kutatók azt jósolják, hogy a gyógyszerszintek közvetlen és erős korrelációja lesz ezekkel a végpontokkal. Ha azonban a biológiai hatásokat elsődlegesen a végszerv válaszkészsége határozza meg, akkor a gyógyszerkoncentráció és a megfigyelt végpontok közötti korreláció a legjobb esetben is csekély lesz. Ha mind a plazmakoncentráció, mind a végszerv válaszkészsége szerepet játszik a bélürítésben és a kolinerg mellékhatásban, akkor a plazmakoncentráció hatása még mindig nyilvánvaló, de nem olyan erős.

A NEO alacsonyabb hatásos dózisának meghatározása a bélürítés indukálásához Mivel a résztvevők 85-90%-ánál várható a bélürítés a NEO beadása után a korábban alkalmazott dózis mellett (standard dózis: NEO 0,07 mg/kg), a beadott dózis a legnagyobb valószínűleg jóval meghaladja a kívánt biológiai hatás ("plafonhatás") legalacsonyabb hatásos dózisát. Ha a legalacsonyabb hatásos dózis meghatározható, a NEO beadásából származó mellékhatások csökkennek. Ennek megfelelően a legalacsonyabb hatásos dózis felső határának meghatározásához a NEO dózisát addig titrálják lefelé, amíg az elsődleges végszervre gyakorolt ​​hatás megszűnik, azaz addig, amíg a gyógyszer beadása után a bélürítés már nem történik meg legalább 50%-ban. a résztvevők közül. Így annak meghatározásához, hogy a NEO alacsonyabb dózisa továbbra is bélürítést eredményez-e, a résztvevők számára a NEO adagját 25%-kal csökkentik (a GLY adagját is 25%-kal csökkentik). A tapaszra felvitt gyógyszerek összmennyisége állandó marad. Ezekben a dóziscsökkentési kísérletekben farmakokinetikai adatokat (például AUC és PPC) kapunk minden egyes résztvevőről a NEO dózisának minden egyes csökkentésére. Minden egyéb mérést és kérdőívet, amelyet az 1. vizsgálat során kaptunk, elvégzünk.