Neostigmina e Glicopirrolato por Iontoforese

Os indivíduos progredirão para receber a dose padrão relatada anteriormente e empregada para esses agentes [NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg)] por administração transdérmica usando um sistema ION com fio. NEO e GLY podem ser entregues na circulação sistêmica por via transcutânea por ION para induzir uma evacuação intestinal segura e previsível em pessoas com LME. Se a estimulação retal digital foi utilizada na sessão de triagem, este método será utilizado nas sessões restantes conforme necessário, a critério do investigador principal. Na literatura anestesiológica, uma proporção de NEO para GLY de cerca de 5 para 1 tem sido empregada em situações clínicas. Os participantes serão solicitados a não fazer cuidados intestinais por pelo menos 1 dia antes do estudo. O sujeito assumirá a posição normal de evacuação intestinal até que ocorra uma evacuação. Coberturas de privacidade e privacidade serão fornecidas no momento da evacuação intestinal. Os sujeitos serão monitorados por 120 minutos. Um mínimo de dois pesquisadores estarão presentes durante a visita de estudo para registrar todos os dados e realizar as tarefas necessárias.

A partir de trabalhos recentes, extrapola-se que 85 a 90% dos participantes terão evacuação intestinal devido à administração transdérmica de NEO por ION. A farmacocinética apenas daqueles que evacuam para NEO será usada no cálculo para determinar o pico de concentração plasmática (PPC) e a área sob a curva (AUC) de NEO e GLY. O PPC e a AUC para os não respondedores ao NEO serão analisados ​​separadamente; especula-se que o PPC do NEO para os não respondedores será embotado - isto é, pelo menos abaixo do valor médio do PPC para a administração do NEO.

A absorção dos agentes do estudo é, até certo ponto, específica do sujeito devido à absorção diferencial através da pele. Como tal, espera-se que cada participante apresente respostas diferentes: tempos mais curtos ou mais longos para a evacuação intestinal (ou ausência de evacuação intestinal), bem como a ausência ou presença de medicamentos colinérgicos (aumento da atividade intestinal, bradicardia, broncoconstrição) ou anticolinérgicos. atividade, conforme descrito anteriormente no texto acima. Os dados farmacocinéticos refletirão, em grande medida, esta variabilidade na absorção transdérmica do medicamento. Os dados coletados incluirão a presença ou ausência de evacuação intestinal, tempo para evacuação intestinal, consistência (escala de fezes de Bristol) e quantidade (por peso). A presença/número de efeitos colaterais colinérgicos e anticolinérgicos em uma escala de pontos padronizada será determinada, bem como sua gravidade (por exemplo, leve, moderada ou grave). Frequência cardíaca, pressão arterial, saturação de oxigênio e mecânica pulmonar (patência das vias aéreas por sistema de oscilação de impulso) serão registradas no início do estudo e sequencialmente em intervalos do início do ION (em 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos).

Para quantificar a quantidade desses agentes absorvidos na circulação sistêmica, estudos farmacocinéticos serão realizados durante 2 horas após o início da administração transdérmica do medicamento. Sangue venoso (2 ml) será coletado em um tubo de EDTA para ambos os agentes nos seguintes momentos: linha de base (tempo zero), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 e 480 minutos. Após a coleta, o sangue será colocado em banho de gelo e centrifugado em até 5 minutos após a coleta. Após a conclusão de 5 minutos de centrifugação, o plasma será dividido em dois frascos separados, com volumes iguais e rotulados com a data e hora da coleta, informações do estudo, destino do teste NEO ou GLY e o identificador exclusivo do sujeito. Os frascos de transferência serão inseridos em gelo seco por pelo menos 10 minutos, após os quais serão colocados no freezer a -80 graus Celsius. Os níveis plasmáticos de NEO e de GLY serão agrupados e medidos posteriormente. Um arquivo designando os tubos com números aleatórios associados aos tempos de sorteio será criado para cada sujeito para ocultar a sequência de sorteio e tentar a remoção de possíveis vieses durante a medição e registro das concentrações de NEO e GLY. NEO e GLY serão medidos por espectroscopia de massa.

Para determinar a reprodutibilidade da absorção transdérmica de NEO e GLY, bem como os potenciais efeitos colaterais, os indivíduos receberão novamente NEO (0,07 mg/kg) + GLY (0,014 mg/kg) por administração transdérmica usando um ION com fio sistema. Além disso, a estimulação retal digital será utilizada conforme necessário, a critério do investigador principal. Os dados farmacocinéticos e todas as outras medidas e questionários obtidos anteriormente serão adquiridos mais uma vez e comparados ao Ensaio 1.

Os investigadores terão obtido dados farmacocinéticos de cada participante do Estudo 1. A partir dos dados adquiridos, o pico de concentração plasmática (PPC) e a área sob a curva (AUC) para NEO serão calculados. A hipótese é que o PPC para NEO se correlacionará mais estreitamente com a evacuação intestinal do que a sua AUC, e a AUC para GLY se correlacionará mais estreitamente com os sintomas anticolinérgicos do que com o seu PPC, mas esta previsão é apenas especulação antes de obter e analisar os dados . Se a concentração plasmática de cada NEO e GLY for a única responsável pela determinação dos efeitos biológicos (por exemplo, colinérgico e anticolinérgico), então os investigadores preveriam que haverá uma correlação direta e forte dos níveis do medicamento com esses desfechos. No entanto, se os efeitos biológicos forem determinados principalmente pela capacidade de resposta do órgão-alvo, então a correlação entre a concentração do fármaco e os parâmetros observados será tênue, na melhor das hipóteses. Se tanto a concentração plasmática como a capacidade de resposta dos órgãos-alvo desempenham um papel na evacuação intestinal e no efeito secundário colinérgico, então um efeito das concentrações plasmáticas ainda será evidente, mas não tão forte.

Determinação de uma dose eficaz mais baixa de NEO para induzir a evacuação intestinal Como se prevê que 85-90% dos participantes tenham uma evacuação intestinal devido à administração de NEO na dose previamente empregada (dose padrão: NEO 0,07 mg/kg), a dose administrada é mais provavelmente bem acima da dose eficaz mais baixa para atingir o efeito biológico desejado ("efeito teto"). Se a dose eficaz mais baixa puder ser determinada, os efeitos colaterais da administração de NEO serão reduzidos. Como tal, para identificar o limite superior da dose eficaz mais baixa, a dose de NEO será titulada para baixo até que o efeito no órgão final primário seja perdido - isto é, até que a evacuação intestinal não ocorra mais após a administração do medicamento em pelo menos 50% dos participantes. Assim, para determinar se uma dose mais baixa de NEO ainda resultará em evacuação intestinal, os participantes terão a dose de NEO reduzida em 25% (com a dose de GLY também reduzida em 25%). O volume total dos medicamentos aplicados no adesivo será mantido constante. Nestes experimentos de redução de dose, os dados farmacocinéticos (por exemplo, AUC e PPC) serão obtidos em cada participante para cada redução na dose de NEO. Todas as outras medidas e questionários obtidos no Estudo 1 serão realizados.