Essai à dose unique de VMX-C001 chez des sujets sains avec et sans anticoagulant oral direct FXa

Critère d'intégration:

1. Dans la partie 1, les hommes et les femmes de toute origine ethnique âgés de 18 à 49 ans, dans la partie 2, les hommes et les femmes de toute origine ethnique entre 50 et 79 ans inclus au moment de la sélection.
2. Les sujets masculins doivent être disposés à utiliser une contraception appropriée, comme un préservatif, et à s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'étude.
3. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tenter de tomber enceinte et d'utiliser une forme de contraception très efficace pendant l'étude et pendant 90 jours après l'administration du médicament à l'étude lorsque leur partenaire sexuel n'a pas été vasectomisé. Les formes de contraception très efficaces impliquent l'utilisation d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) ou uniquement progestative associée à une inhibition de l'ovulation, un dispositif intra-utérin (DIU), un système de libération hormonale intra-utérine (SIU) ou l'abstinence.
4. Les femmes ménopausées doivent avoir eu ≥ 12 mois d'aménorrhée spontanée (avec hormone folliculo-stimulante (FSH) documentée > 33,4 UI/L).
5. Les femmes chirurgicalement stériles sont définies comme celles qui ont subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale avec ou sans hystérectomie, hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, l'état reproductif de la femme doit être confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire ou par échographie.
6. Le sujet doit peser entre 60 et 120 kg inclus et doit avoir un IMC compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 inclus, au moment du dépistage et au jour -1.
7. Le sujet doit être en bonne santé, tel que déterminé par ses antécédents médicaux, un examen physique, un ECG à 12 dérivations et des évaluations de laboratoire clinique (l'hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique est acceptable).
8. Le sujet est disposé et capable de donner son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et respecter les restrictions de l'étude.
9. Le sujet a un bon accès veineux aux membres supérieurs.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a pris du ténoxicam dans les 35 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC ou a pris du piroxicam dans les deux semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC.
2. Le sujet a pris un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) sans aspirine, sans piroxicam dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC.
3. Le sujet a besoin ou a pris au cours du mois précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC, de la vitamine K pour des raisons thérapeutiques. La vitamine K non prise à des fins thérapeutiques est acceptable, par exemple dans le cadre d'un supplément multivitaminé.
4. Le sujet reçoit ou nécessite, pour quelque raison que ce soit, un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire, y compris la warfarine, le clopidogrel ou l'aspirine ou tout autre agent anticoagulant ou antiplaquettaire ou a utilisé ces thérapies au cours du mois précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC.
5. Le sujet a reçu tout médicament oral, systémique ou topique prescrit, y compris toute vaccination, dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC (à l'exception des contraceptifs), sauf si de l'avis du chercheur principal et du médecin. Surveiller le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ni ne compromettra la sécurité.
6. Le sujet a utilisé tout médicament systémique ou topique non prescrit (y compris les remèdes à base de plantes) dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude ou du FXa DOAC (à l'exception des suppléments oraux de vitamines/minéraux [y compris ceux qui contiennent de la vitamine K lorsqu'ils ne sont pas pris à des fins thérapeutiques] et paracétamol), sauf si de l'avis du chercheur principal et du moniteur médical, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité.
7. Le sujet participe actuellement à une étude clinique, par ex. assister à des visites de suivi ou avoir reçu un médicament expérimental (nouvelle entité chimique ou biologique) dans un délai d'un mois (pour les petites molécules) ou de 3 mois (pour les produits biologiques) avant l'administration du médicament à l'étude.
8. Le sujet a donné ≥ 500 ml de sang, de plasma ou de plaquettes au cours des 3 mois précédant le dépistage ou toute autre quantité de sang dans les 30 jours précédant le dépistage.
9. En raison d'un risque accru de thrombose chez les sujets présentant un diabète sucré connu ou une glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L au moment du dépistage.

10. Le sujet présente une diathèse hémorragique, un risque accru de saignement ou, de l'avis du chercheur principal, présente un risque accru de conséquences d'un saignement, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    1. ulcération gastro-intestinale au cours des 3 derniers mois ;
    2. varices œsophagiennes connues ou suspectées ;
    3. anévrismes vasculaires ou malformations artério-veineuses connues ;
    4. antécédents d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures connues ;
    5. antécédents de chirurgie cérébrale, vertébrale ou ophtalmique au cours de la dernière année ;
    6. toute hémorragie intracrânienne ;
    7. hypertension sévère incontrôlée.
11. Le sujet présente, de l'avis du chercheur principal, un risque accru de thrombose ou de thromboembolie, y compris toute thrombophilie connue, telle que le syndrome des antiphospholipides, ou tout antécédent de thrombose artérielle ou veineuse provoquée ou non, y compris la thromboembolie.
12. Le sujet a des antécédents importants d'allergie médicamenteuse, tels que déterminés par le chercheur principal.
13. Le sujet présente au moment du dépistage ou au jour -1, une tension artérielle ou un pouls en décubitus dorsal ≥ 150/95 mmHg et > 100 battements par minute (bpm), respectivement, ou < 90/40 mmHg et 40 bpm, respectivement, confirmés par une nouvelle évaluation.
14. Pour la partie 1, le sujet consomme >21 boissons alcoolisées/semaine pour les hommes ou >14 boissons alcoolisées/semaine pour les femmes (une unité d'alcool équivaut à ½ pinte [285 ml] de bière ou de bière blonde, un verre [125 ml] de vin, ou 1 mesure [25 ml] de spiritueux) ou a des antécédents importants d'alcoolisme ou d'abus de drogues/produits chimiques, tel que déterminé par le chercheur principal. Pour la partie 2, le sujet consomme >14 boissons alcoolisées/semaine ou a des antécédents importants d'alcoolisme ou d'abus de drogues/produits chimiques, tel que déterminé par le chercheur principal.
15. Le sujet a un résultat de dépistage de drogue, d'alcoolémie ou de test de cotinine positif lors du dépistage ou au jour -1, confirmé par des tests répétés.
16. Le sujet féminin a un test de grossesse positif au dépistage ou au jour -1 ou allaite.
17. Le sujet fume ou utilise actuellement des produits contenant de la nicotine. Les anciens fumeurs seront éligibles, à condition qu'ils n'aient pas fumé pendant au moins 1 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
18. Le sujet a ou a des antécédents de troubles neurologiques, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, cardiovasculaires, psychiatriques, respiratoires, métaboliques, endocriniens, hématologiques ou autres troubles majeurs, tels que déterminés par le chercheur principal.
19. Le sujet a un résultat positif au test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), d'anticorps contre l'hépatite C ou d'anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
20. Le sujet présente une anomalie dans l'ECG à 12 dérivations au moment de la sélection ou au jour -1 qui, de l'avis du chercheur principal, peut, au cours de l'étude, interférer avec l'interprétation des résultats de l'ECG à 12 dérivations, y compris l'intervalle QTcF moyen > 450. msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes, bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré, bloc de branche gauche complet, bloc de branche complet droit ou syndrome de Wolff-Parkinson-White, défini comme un PR moyen < 110 ms, confirmé par un ECG répété en trois exemplaires .
21. Le sujet présente toute autre condition qui, de l'avis du chercheur principal, compromettrait la sécurité du sujet ou la capacité du sujet à se conformer au protocole et à terminer l'étude.
22. Le sujet souffre d'insuffisance rénale (taux de créatinine sérique > 1,25 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 ml/min*1,73 m2).
23. Le sujet a une maladie hépatique active (alanine aminotransférase [ALT] ou aspartate aminotransférase [AST] > 1,5x LSN, ou bilirubine totale > 1,5x LSN au dépistage ou au jour -1. Un nouveau test est autorisé).

24. Le sujet a déjà participé à une étude clinique avec le VMX-C001.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie 2 uniquement :

25. En raison d'un effet sur les AOD FXa, les sujets doivent être exclus s'il reçoit ou a reçu un médicament inhibiteur de la glycoprotéine P ou du CYP3A4. (par exemple, la clarithromycine, l'érythromycine et les antimycotiques azolés tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'osaconazole ou les inhibiteurs de la protéase du VIH.) dans les 30 jours précédant la première administration de FXa DOAC.
26. En raison d'un effet sur les AOD du FXa, les sujets doivent être exclus s'ils reçoivent ou ont reçu un traitement par des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, millepertuis, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) dans les 30 jours précédant la première administration de FXa. DOAC.
27. En raison d'un effet sur les FXa DOAC, les sujets doivent être exclus s'il reçoit ou a reçu un traitement avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (IRSN) dans les 30 jours précédant la première administration de FXa DOAC.
28. Le sujet présente une contre-indication au traitement par FXa AOD.