Zkouška s jednou dávkou VMX-C001 u zdravých subjektů s přímým perorálním antikoagulantem FXa a bez něj

Kritéria pro zařazení:

1. V části 1 muži a ženy jakéhokoli etnického původu ve věku 18 až 49 let, v části 2 muži a ženy jakéhokoli etnického původu ve věku 50 až 79 let včetně v době Screeningu.
2. Muži musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci, jako je kondom, a zdržet se darování spermatu během studie a do 90 dnů po podání studovaného léku.
3. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět a budou používat vysoce účinnou formu antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po podání studovaného léku, pokud jejich sexuální partner nebyl vazektomizován. Vysoce účinné formy antikoncepce zahrnují použití kombinované (obsahující estrogen a gestagen) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojené s inhibicí ovulace, nitroděložního tělíska (IUD), intrauterinního systému uvolňujícího hormony (IUS) nebo abstinence.
4. Ženy po menopauze musely mít ≥ 12 měsíců spontánní amenoreu (s prokázaným folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 33,4 IU/l).
5. Chirurgicky sterilní ženy jsou definovány jako ženy, které podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie, celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie musí být reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, musí výkon doložit operativní zprávou nebo ultrazvukem.
6. Subjekt musí při screeningu a v den -1 vážit mezi 60 a 120 kg včetně a musí mít BMI mezi 18,0 a 30,0 kg/m2 včetně.
7. Subjekt musí být v dobrém zdravotním stavu, jak je určeno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, 12svodovým EKG a klinickými laboratorními hodnoceními (vrozená nehemolytická hyperbilirubinémie je přijatelná).
8. Subjekt je ochoten a schopen dát svůj písemný informovaný souhlas k účasti ve studii a k ​​dodržování omezení studie.
9. Subjekt má dobrý žilní přístup horní končetiny.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt užil tenoxicam během 35 dnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo FXa DOAC nebo bral piroxikam během dvou týdnů před prvním podáním studovaného léčiva nebo FXa DOAC.
2. Subjekt užil jakýkoli neaspirin, nepiroxikam, nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) v týdnu před prvním podáním studovaného léčiva nebo FXa DOAC.
3. Subjekt potřebuje nebo užil během měsíce před prvním podáním studovaného léku nebo FXa DOAC, vitamin K z terapeutických důvodů. Vitamin K, který není užíván pro terapeutické účely, je přijatelný, např. jako součást multivitaminového doplňku.
4. Subjekt z jakékoli příčiny dostává nebo vyžaduje jakoukoli antikoagulační nebo protidestičkovou terapii včetně warfarinu, klopidogrelu nebo aspirinu nebo jakékoli jiné antikoagulační nebo protidestičkové látky nebo tyto terapie použil v měsíci před prvním podáním studovaného léku nebo FXa DOAC.
5. Subjekt obdržel jakoukoli předepsanou perorální, systémovou nebo lokální medikaci, včetně jakýchkoliv vakcinací, během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo FXa DOAC (s výjimkou antikoncepce), ledaže by to bylo podle názoru hlavního zkoušejícího a lékaře Monitorování medikace nebude narušovat postupy studie ani neohrozí bezpečnost.
6. Subjekt použil jakékoli nepředepsané systémové nebo topické léky (včetně rostlinných přípravků) během jednoho týdne před prvním podáním studovaného léku nebo FXa DOAC (s výjimkou perorálních vitaminových/minerálních doplňků [včetně těch, které obsahují vitamin K, pokud ne užívaný pro terapeutické účely] a paracetamol), pokud podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru nebude medikace narušovat postupy studie nebo ohrožovat bezpečnost.
7. Subjekt se v současné době účastní klinické studie, např. navštěvovat následné návštěvy nebo mu bylo podáváno zkoumané léčivo (nová chemická nebo biologická entita) během 1 měsíce (u malých molekul) nebo 3 měsíců (u biologických látek) před podáním studovaného léčiva.
8. Subjekt daroval ≥500 ml krve, plazmy nebo krevních destiček během 3 měsíců před screeningem nebo jakékoli jiné množství krve během 30 dnů před screeningem.
9. Kvůli zvýšenému riziku trombózy u subjektů se známým diabetes mellitus nebo glukózou nalačno ≥7,0 mmol/l při screeningu.

10. Subjekt má jakoukoli krvácivou diatézu, jakékoli zvýšené riziko krvácení nebo je podle názoru hlavního zkoušejícího ve zvýšeném riziku následků krvácení, včetně, ale bez omezení na následující:

    1. gastrointestinální ulcerace během posledních 3 měsíců;
    2. známé nebo suspektní jícnové varixy;
    3. vaskulární aneuryzmata nebo známé arteriovenózní malformace;
    4. anamnéza známých velkých intraspinálních nebo intracerebrálních vaskulárních abnormalit;
    5. anamnéza operace mozku, páteře nebo oftalmologie během posledního roku;
    6. jakékoli intrakraniální krvácení;
    7. nekontrolovaná těžká hypertenze.
11. Subjekt má, podle názoru hlavního řešitele, jakékoli zvýšené riziko trombózy nebo tromboembolie včetně jakékoli známé trombofilie, jako je antifosfolipidový syndrom, nebo jakákoliv anamnéza vyprovokované nebo nevyprovokované arteriální nebo žilní trombózy, včetně tromboembolie.
12. Subjekt má významnou anamnézu lékové alergie, jak určil hlavní zkoušející.
13. Subjekt má při screeningu nebo v den -1 krevní tlak vleže nebo tepovou frekvenci vleže ≥ 150/95 mmHg a >100 tepů za minutu (bpm), respektive < 90/40 mmHg a 40 bpm, v daném pořadí, potvrzeno opakované hodnocení.
14. V části 1 subjekt zkonzumuje >21 alkoholických nápojů/týden u mužů nebo >14 alkoholických nápojů/týden u žen (jedna jednotka alkoholu se rovná ½ pinty [285 ml] piva nebo ležáku, jedna sklenice [125 ml] vína, nebo 1 odměrka [25 ml] lihoviny) nebo má významnou historii alkoholismu nebo zneužívání drog/chemikálií, jak určil hlavní řešitel. Pokud jde o část 2, subjekt konzumuje >14 alkoholických nápojů/týden nebo má významnou anamnézu alkoholismu nebo zneužívání drog/chemikálií, jak určil hlavní zkoušející.
15. Subjekt má pozitivní test na drogy, alkohol nebo kotininový test při screeningu nebo v den -1, potvrzený opakovaným testováním.
16. Žena má pozitivní těhotenský test při screeningu nebo v den -1 nebo je v laktaci.
17. Subjekt v současné době kouří nebo používá produkty obsahující nikotin. Bývalí kuřáci budou způsobilí, pokud nekouřili alespoň 1 měsíc před podáním studovaného léku.
18. Subjekt má nebo má v anamnéze jakoukoli klinicky významnou neurologickou, gastrointestinální, renální, jaterní, kardiovaskulární, psychiatrickou, respirační, metabolickou, endokrinní, hematologickou nebo jinou hlavní poruchu, jak určí hlavní zkoušející.
19. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti hepatitidě C nebo na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
20. Subjekt má abnormalitu ve 12svodovém EKG při screeningu nebo v den -1, která podle úsudku hlavního zkoušejícího může během studie interferovat s interpretací výsledků 12svodového EKG, včetně průměrného intervalu QTcF >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy, atrioventrikulární blok 2. nebo 3. stupně, kompletní blokáda levého raménka, kompletní blokáda pravého raménka nebo Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom, definovaný jako průměrná PR<110 ms, potvrzený trojitým opakovaným EKG .
21. Subjekt má jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo jeho schopnost dodržovat protokol a dokončit studii.
22. Subjekt má renální insuficienci (hladina kreatininu v séru > 1,25násobek horní hranice normy (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min*1,73 m2).
23. Subjekt má aktivní onemocnění jater (alaninaminotransferáza [ALT] nebo aspartátaminotransferáza [AST] >1,5x ULN nebo celkový bilirubin >1,5x ULN při screeningu nebo v den -1. Je povolen jeden opakovaný test).

24. Subjekt se již dříve účastnil klinické studie s VMX-C001.

    Další kritéria vyloučení pouze pro část 2:

25. Kvůli účinku na FXa DOAC je třeba vyloučit subjekty, které užívají nebo dostávaly léky, které jsou inhibitorem P-glykoproteinu nebo CYP3A4. (např. klarithromycin, erythromycin a azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a osakonazol nebo inhibitory HIV proteázy). do 30 dnů před prvním podáním FXa DOAC.
26. Kvůli účinku na FXa DOACs je třeba vyloučit subjekty, které dostávají nebo dostávaly léčbu induktory CYP3A4 (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) během 30 dnů před prvním podáním FXa DOAC.
27. Kvůli účinku na FXa DOAC musí být subjekty vyloučeny, pokud jsou nebo byly léčeny selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivními inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI) během 30 dnů před prvním podáním FXa DOAC.
28. Subjekt má jakoukoli kontraindikaci léčby pomocí FXa DOAC.