Sperimentazione con dose singola di VMX-C001 in soggetti sani con e senza anticoagulante orale diretto FXa

Criterio di inclusione:

1. Nella Parte 1, uomini e donne di qualsiasi origine etnica tra i 18 e i 49 anni di età, nella Parte 2, uomini e donne di qualsiasi origine etnica tra i 50 e i 79 anni di età compresi, al momento dello screening.
2. I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato, come il preservativo, e ad astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio.
3. Le donne in età fertile devono accettare di non tentare una gravidanza e di utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace durante lo studio e per 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio quando il loro partner sessuale non è stato vasectomizzato. Forme altamente efficaci di controllo delle nascite comportano l'uso di contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progestinici) o solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione, un dispositivo intrauterino (IUD), un sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS) o l'astinenza.
4. Le donne in postmenopausa devono aver avuto ≥ 12 mesi di amenorrea spontanea (con ormone follicolo-stimolante (FSH) documentato > 33,4 UI/L).
5. Per donne chirurgicamente sterili si intendono quelle che sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia, isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato mediante una valutazione del livello ormonale di follow-up. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire documentazione dell'intervento tramite referto operatorio o ecografia.
6. Il soggetto deve pesare tra 60 e 120 kg, incluso, e deve avere un BMI compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2, incluso, allo screening e al giorno -1.
7. Il soggetto deve essere in buona salute, come stabilito da anamnesi, esame fisico, ECG a 12 derivazioni e valutazioni cliniche di laboratorio (l'iperbilirubinemia congenita non emolitica è accettabile).
8. Il soggetto è disposto e in grado di fornire il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio e a rispettare le restrizioni dello studio.
9. Il soggetto ha un buon accesso venoso agli arti superiori.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha assunto tenoxicam nei 35 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC o ha assunto piroxicam nelle due settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC.
2. Il soggetto ha assunto qualsiasi farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) diverso dall'aspirina, non piroxicam nella settimana precedente la prima somministrazione del farmaco in studio o del DOAC FXa.
3. Il soggetto richiede o ha assunto durante il mese precedente la prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC, vitamina K per motivi terapeutici. La vitamina K non assunta per scopi terapeutici è accettabile, ad esempio come parte di un integratore multivitaminico.
4. Il soggetto sta ricevendo o richiede, per qualsiasi causa, qualsiasi terapia anticoagulante o antipiastrinica incluso warfarin, clopidogrel o aspirina o qualsiasi altro agente anticoagulante o antipiastrinico o ha utilizzato queste terapie nel mese precedente alla prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC.
5. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi farmaco orale, sistemico o topico prescritto, comprese eventuali vaccinazioni, entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC (ad eccezione dei contraccettivi), salvo parere dello sperimentatore principale e del medico Il monitoraggio del farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza.
6. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico o topico non prescritto (compresi rimedi erboristici) entro una settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio o di FXa DOAC (ad eccezione degli integratori vitaminici/minerali orali [compresi quelli che contengono vitamina K quando non assunto per scopi terapeutici] e paracetamolo), a meno che, secondo il parere dello sperimentatore principale e del monitor medico, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza.
7. Il soggetto sta attualmente partecipando a uno studio clinico, ad es. partecipare a visite di follow-up o gli è stato somministrato un farmaco sperimentale (nuova entità chimica o biologica) entro 1 mese (per piccole molecole) o 3 mesi (per prodotti biologici) prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Il soggetto ha donato ≥500 ml di sangue, plasma o piastrine nei 3 mesi precedenti lo screening o qualsiasi altra quantità di sangue entro 30 giorni prima dello screening.
9. A causa di un aumentato rischio di trombosi, soggetti con diabete mellito noto o con glicemia a digiuno ≥ 7,0 mmol/L allo screening.

10. Il soggetto presenta una diatesi emorragica, qualsiasi aumento del rischio di sanguinamento o, secondo il parere dello sperimentatore principale, è ad aumentato rischio di conseguenze del sanguinamento incluse ma non limitate a quanto segue:

    1. ulcerazione gastrointestinale negli ultimi 3 mesi;
    2. varici esofagee accertate o sospette;
    3. aneurismi vascolari o malformazioni artero-venose note;
    4. storia di anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali note;
    5. storia di interventi chirurgici cerebrali, spinali o oftalmici nell'ultimo anno;
    6. qualsiasi emorragia intracranica;
    7. ipertensione grave non controllata.
11. Il soggetto presenta, a giudizio dello sperimentatore principale, qualsiasi aumento del rischio di trombosi o tromboembolia inclusa qualsiasi trombofilia nota, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, o qualsiasi storia passata di trombosi arteriosa o venosa provocata o non provocata, incluso tromboembolia.
12. Il soggetto ha una storia significativa di allergia ai farmaci, come stabilito dal ricercatore principale.
13. Il soggetto presenta allo screening o al Giorno -1, una pressione sanguigna in posizione supina o una frequenza cardiaca in posizione supina ≥ 150/95 mmHg e >100 battiti al minuto (bpm), rispettivamente, o < 90/40 mmHg e 40 bpm, rispettivamente, confermati da una valutazione ripetuta.
14. Per la Parte 1, il soggetto consuma >21 bevande alcoliche/settimana per gli uomini o >14 bevande alcoliche/settimana per le donne (un'unità di alcol equivale a ½ pinta [285 ml] di birra o lager, un bicchiere [125 ml] di vino, o 1 misura [25 ml] di superalcolici) o ha una storia significativa di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche, come determinato dallo sperimentatore principale. Per la Parte 2, il soggetto consuma più di 14 bevande alcoliche a settimana o ha una storia significativa di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche, come determinato dallo sperimentatore principale.
15. Il soggetto ha un risultato positivo allo screening antidroga, al test dell'alcol o al test della cotinina allo screening o al giorno -1, confermato dalla ripetizione del test.
16. Il soggetto femminile ha un test di gravidanza positivo allo Screening o al Giorno -1 oppure è in allattamento.
17. Il soggetto attualmente fuma o utilizza prodotti contenenti nicotina. Gli ex fumatori saranno idonei, a condizione che non abbiano fumato per almeno 1 mese prima della somministrazione del farmaco in studio.
18. Il soggetto ha, o ha una storia di, qualsiasi disturbo neurologico, gastrointestinale, renale, epatico, cardiovascolare, psichiatrico, respiratorio, metabolico, endocrino, ematologico clinicamente significativo o altri disturbi maggiori, come determinato dallo sperimentatore principale.
19. Il soggetto ha un risultato positivo al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per gli anticorpi dell'epatite C o per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
20. Il soggetto presenta un'anomalia nell'ECG a 12 derivazioni allo screening o al Giorno -1 che, a giudizio dello sperimentatore principale, potrebbe, durante lo studio, interferire con l'interpretazione dei risultati dell'ECG a 12 derivazioni, compreso l'intervallo QTcF medio >450 msec per gli uomini o >470 msec per le donne, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado, blocco di branca sinistro completo, blocco di branca destra completo o sindrome di Wolff-Parkinson-White, definita come PR medio <110 msec, confermato da una ripetizione ECG in triplicato .
21. Il soggetto presenta qualsiasi altra condizione che, a giudizio del ricercatore principale, comprometterebbe la sicurezza del soggetto o la capacità del soggetto di rispettare il protocollo e completare lo studio.
22. Il soggetto presenta insufficienza renale (livello di creatinina sierica > 1,25 volte il limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 ml/min*1,73 m2).
23. Il soggetto presenta una malattia epatica attiva (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] > 1,5 volte ULN o bilirubina totale > 1,5 volte ULN allo screening o al giorno -1. È consentito un nuovo test).

24. Il soggetto ha precedentemente partecipato a uno studio clinico con VMX-C001.

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per la Parte 2:

25. A causa di un effetto sui DOAC di FXa, i soggetti devono essere esclusi se ricevono o hanno ricevuto farmaci che sono un inibitore della glicoproteina P o del CYP3A4. (ad esempio claritromicina, eritromicina e antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e osaconazolo o inibitori della proteasi dell'HIV.) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di FXa DOAC.
26. A causa di un effetto sui DOAC di FXa, i soggetti devono essere esclusi se ricevono o hanno ricevuto un trattamento con induttori del CYP3A4 (ad esempio erba di San Giovanni, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di FXa DOAC.
27. A causa di un effetto sui DOAC di FXa, i soggetti devono essere esclusi se ricevono o hanno ricevuto un trattamento con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di FXa DOAC.
28. Il soggetto presenta controindicazioni al trattamento con FXa DOAC.