Cellules anti-CD19-CAR-T chez les patients atteints d'une tumeur à cellules B en rechute/réfractaire.

Critère d'intégration:

1. Participation volontaire à l'essai clinique ; la personne ou le tuteur légal comprend et consent à l'étude en signant le formulaire de consentement éclairé (ICF) ; disposé et capable de se conformer à toutes les procédures du procès.
2. Âge entre 18 et 70 ans.

3. Patients réfractaires ou en rechute après les traitements standards actuels (y compris la greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques) et qui ne conviennent pas à d'autres options de traitement telles qu'une deuxième greffe de cellules souches hématopoïétiques.

   1. La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire est définie comme l'un des éléments suivants :

      - Maladie primaire réfractaire

      - Première rechute si la première rémission était ≤ 12 mois

      • Rechute ou maladie réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique
      • Rechute ou maladie réfractaire après une greffe allogénique, à condition qu'au moins 100 jours se soient écoulés depuis la transplantation au moment de l'inscription et qu'aucun médicament immunosuppresseur n'ait été utilisé pendant au moins 4 semaines avant l'inscription, à l'exception des stéroïdes à faible dose (≤ 5 mg prednisone ou équivalent).
   2. Sujets atteints de LAL à cellules B Ph+ qui sont intolérants ou inéligibles au traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), ou qui ont une maladie récidivante/réfractaire après avoir reçu au moins deux traitements différents par ITK, sont éligibles.

   3. Le lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B en rechute/réfractaire est défini comme l'un des éléments suivants :

      1. Aucune réponse au traitement de première intention (maladie primaire réfractaire) ; excluant les sujets intolérants à la chimiothérapie de première intention - La DP comme meilleure réponse au traitement de première intention - La meilleure réponse après au moins 4 cycles de traitement de première intention (comme 4 cycles de RCHOP) est SD, et la durée de SD après le la dernière dose ne dépasse pas 6 mois.
      2. Aucune réponse aux traitements de deuxième intention ou ultérieurs - PD comme meilleure réponse au schéma thérapeutique le plus récent - La meilleure réponse après au moins 2 cycles de traitement de dernière intention est SD, et la durée de SD après la dernière dose ne dépasse pas 6 mois.

      3. Réfractaire après ASCT

         - Progression de la maladie ou rechute ≤ 12 mois après l'ASCT (la rechute doit être confirmée par biopsie).

         • Si un traitement de sauvetage est administré après l'ASCT, les sujets doivent n'avoir eu aucune réponse ou avoir rechuté après le traitement de dernière intention.
4. Rapports de frottis de moelle osseuse montrant des cellules tumorales ≥ 5 % chez TOUS les patients.
5. Les patients atteints d'un LNH réfractaire ou en rechute correspondent à l'un des sous-types suivants :

1) DLBCL-NOS. 2) Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL). 3) Lymphome folliculaire transformé (TFL), préalablement traité par chimiothérapie du lymphome folliculaire, transformé ensuite en maladie réfractaire après DLBCL.

4) Lymphome à cellules du manteau. 5) Lymphome à cellules B de haut grade. 6) LLC/LLC.

(6) État de performance ECOG ≤2.

(7) Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.

(8) Accès veineux adéquat (pour un prélèvement unique) et aucune autre contre-indication à la séparation des cellules sanguines.

(9) Les résultats des tests de laboratoire lors du dépistage doivent répondre aux exigences suivantes, et les sujets ne doivent pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (G-CSF/PEG-CSF) dans les 2 semaines précédant l'évaluation hématologique (sauf pour les stéroïdes à faible dose) :

1) Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×10^9/L, TOUTES les éligibilités doivent être déterminées par l'investigateur.

2) Hémoglobine ≥60 g/L (sans transfusion de globules rouges dans les 14 jours). 3) Plaquettes ≥50×10^9/L, TOUTES les éligibilités doivent être déterminées par l'investigateur. 4) Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L ; si elle est insuffisante et que la proportion de lymphocytes T est élevée dans le sous-ensemble de lymphocytes, l'investigateur peut en discuter avec le promoteur.

5) Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). 6) Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) ≤2,5 × LSN. 7) Créatinine <1,5 × LSN et clairance de la créatinine ≥60 mL/minute.

(10) Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %, l'échocardiographie (ECHO) ne confirme aucun épanchement péricardique cliniquement significatif (sauf trace ou physiologique) et les résultats de l'électrocardiographie n'ont aucune signification clinique.

(11) Saturation de base en oxygène dans l'air ambiant > 92 %.

(12) Les femmes en âge de procréer doivent avoir des tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme des femmes en âge de procréer).

Critère d'exclusion:

(1) LAL présentant des anomalies du système nerveux central, à l’exclusion des modifications neurologiques cliniquement évidentes CNS-2 et CNS-3.

1) Maladie du SNC-3, définie comme des cellules tumorales détectables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), avec ≥5 leucocytes par mm3, avec ou sans modifications neurologiques.

2) Maladie du SNC-2, définie comme des cellules tumorales détectables dans le LCR, avec <5 leucocytes par mm3 et des modifications neurologiques.

Remarque : les sujets atteints de CNS-1 (aucune cellule tumorale détectée dans le LCR) et de CNS-2 sans changements neurologiques cliniquement évidents sont éligibles pour cette étude.

(2) Preuve d'un lymphome du système nerveux central sur l'IRM cérébrale ; DLBCL primaire actif du système nerveux central, à moins que l'atteinte du système nerveux central n'ait été traitée efficacement (c'est-à-dire que les participants sont asymptomatiques) et que plus de 4 semaines se sont écoulées depuis le traitement local avant l'inscription.

(3) Maladies actives du système nerveux central telles que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, la démence, les maladies cérébelleuses ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central.

(4) Antécédents ou tumeurs malignes concomitantes autres que les tumeurs malignes CD19+.

(5) Maladies cardiaques cliniquement significatives ou arythmies non contrôlées par des médicaments.

(6) Présence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres incontrôlées, ou nécessitant une antibiothérapie intraveineuse ; les infections simples des voies urinaires et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent au traitement et après consultation du moniteur médical du promoteur.

(7) Hépatite B (positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou positif pour l'anticorps central de l'hépatite B avec ADN de l'hépatite B > 1 000 copies/ml) et hépatite C (positif pour l'anticorps de l'hépatite C) ; syphilis, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

(8) Présence de tout cathéter à demeure ou tube de drainage (tel qu'un tube de néphrostomie percutanée, un cathéter de Foley à demeure, un tube de drainage biliaire ou un cathéter pleural/péritonéal/péricardique) ; l'utilisation de dispositifs d'accès veineux centraux dédiés tels que les cathéters Port-A-Cath® ou Hickman® est autorisée.

(9) Médicament antérieur :

1. Thérapie ciblée sur CD19.
2. Utilisation de chlorambucil ou de cladribine dans les 3 mois précédant l'inscription, ou utilisation de PEG-asparaginase dans les 3 semaines précédant l'inscription.
3. Injection de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant l'inscription.
4. Perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) dans les 28 jours précédant l'inscription.
5. Tout médicament utilisé pour le traitement de la GVHD dans les 4 semaines précédant l'inscription (tels que les inhibiteurs de la calcineurine, le méthotrexate, le mycophénolate, la rapamycine ou le salidroside) ou l'utilisation d'anticorps immunosuppresseurs (tels que les anti-CD20, les facteurs de nécrose tumorale, les anti-interleukines). 6, ou récepteur anti-interleukine-6) dans les 4 semaines précédant l'inscription.
6. Traitement immunostimulateur ou immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant l'inscription (comme l'interféron alpha, l'interféron bêta, l'IL-2, l'énoxaparine, l'éfalizumab, l'alemtuzumab, le tacrolimus ou le mycophénolate).
7. Toute thérapie systémique par molécule de point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur dans les 4 semaines précédant l'inscription (par exemple, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistes OX40, agonistes 4-1BB, etc.).
8. Utilisation de médicaments cytotoxiques systémiques dans les 2 semaines précédant l'inscription, y compris une chimiothérapie d'entretien quotidienne ou hebdomadaire à faible dose (comme le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la bendamustine, le chlorambucil ou le méphalan, la vincristine, etc.).
9. Facteurs de croissance à action prolongée dans les 14 jours précédant un prélèvement unique (tels que le pegfilgrastim) ou facteurs de croissance à action brève dans les 5 jours précédant un prélèvement unique ou médicaments utilisés pour la mobilisation cellulaire (tels que le G-CSF/PEG-CSF, le plérixafor).
10. Réception d'une radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription.
11. Doit éviter les doses pharmacologiques de corticostéroïdes (> 5 mg/jour de prednisone ou équivalent) et d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant un prélèvement unique.
12. Utilisation de vénétoclax (inhibiteur de BCL-2) dans les 4 jours précédant un prélèvement unique.
13. Thérapies ciblées à courte durée d'action (telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase) dans les 72 heures précédant un prélèvement unique.
14. Utilisation d'idelalisib (inhibiteur oral de PI3Kδ) dans les 2 jours précédant un prélèvement unique.
15. Utilisation de lénalidomide dans la journée précédant un prélèvement unique.

(10) Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) utilisant le système de notation CIBMTR de la GVHD aiguë ≥ grade 2 ou nécessitant des stéroïdes systémiques supérieurs aux doses physiologiques.

(11) Antécédents de maladies auto-immunes au cours des 2 dernières années (telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé) entraînant des lésions des organes cibles ou nécessitant un traitement immunosuppresseur/modificateur de la maladie systémique.

(12) Antécédents d'infarctus du myocarde, de chirurgie vasculaire cardiaque ou d'implantation de stent, d'angor instable ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives dans les 12 mois précédant l'inscription.

(13) Antécédents de syndromes génétiques associés à une insuffisance médullaire, tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Costello, le syndrome de Shwachman-Diamond, etc.

(14) Thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique au cours des 6 derniers mois. Les sujets doivent être sous anticoagulation prophylactique.

(15) Tumeurs malignes concomitantes passées ou présentes (à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome du sein/cervical in situ et d'autres tumeurs malignes qui n'ont pas été traitées et efficacement contrôlées au cours des cinq dernières années).

(16) Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage.

(17) Femmes enceintes ou allaitantes en âge de procréer, en raison des risques potentiels de la chimiothérapie pour le fœtus ou le nourrisson. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.

(18) Sujets refusant de pratiquer la contraception depuis l'accord jusqu'à la fin du traitement de chimiothérapie conditionnelle ou de perfusion CAR T dans les 12 mois (selon la période la plus longue).

(19) Toute condition médicale pouvant interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.

(20) Il est peu probable que les sujets, de l'avis de l'investigateur, effectuent toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris le suivi, ou se conforment aux exigences de l'étude.

(21) Utilisation antérieure de produits à base de cellules CAR-T ou d'autres thérapies à base de cellules T génétiquement modifiées.