Anti-CD19-CAR-T-cellen bij recidiverende/refractaire B-celtumorpatiënten.

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige deelname aan de klinische proef; de individuele of wettelijke voogd het onderzoek volledig begrijpt en ermee instemt door het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) te ondertekenen; bereid en in staat zijn om aan alle procesprocedures te voldoen.
2. Leeftijd tussen 18-70 jaar.

3. Patiënten die ongevoelig zijn of een recidief hebben na de huidige standaardbehandelingen (waaronder allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie) en die niet geschikt zijn voor andere behandelingsopties, zoals een tweede hematopoëtische stamceltransplantatie.

   1. Recidiverende/refractaire B-cel acute lymfatische leukemie (ALL) wordt gedefinieerd als een van de volgende:

      - Primaire refractaire ziekte

      - Eerste terugval als de eerste remissie ≤12 maanden was

      • Terugval of refractaire ziekte na twee of meer lijnen systemische therapie
      • Terugval of refractaire ziekte na allogene transplantatie, op voorwaarde dat er ten minste 100 dagen zijn verstreken sinds de transplantatie op het moment van deelname, en er gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname geen immunosuppressiva zijn gebruikt, met uitzondering van laaggedoseerde steroïden (≤5 mg prednison of gelijkwaardig).
   2. Personen met Ph+ B-cel ALL die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI's), of een recidiverende/refractaire ziekte hebben na het ontvangen van ten minste twee verschillende TKI-behandelingen, komen in aanmerking.

   3. Recidiverend/refractair B-cel non-Hodgkinlymfoom (NHL) wordt gedefinieerd als een van de volgende:

      1. Geen reactie op eerstelijnsbehandeling (primaire refractaire ziekte); met uitzondering van proefpersonen die intolerant zijn voor eerstelijnschemotherapie - PD als de beste respons op eerstelijnsbehandeling - De beste respons na ten minste 4 cycli eerstelijnsbehandeling (zoals 4 cycli RCHOP) is SD, en de duur van SD na de laatste dosis niet langer dan 6 maanden duurt.
      2. Geen respons op tweedelijns- of daaropvolgende behandelingen - PD als de beste respons op het meest recente behandelingsregime - De beste respons na ten minste 2 cycli van laatstelijnsbehandeling is SD, en de duur van SD na de laatste dosis is niet langer dan 6 maanden.

      3. Refractair na ASCT

         - Ziekteprogressie of terugval ≤12 maanden na ASCT (terugval moet worden bevestigd door een biopsie).

         • Als er na ASCT salvagetherapie wordt gegeven, mogen de proefpersonen geen respons of terugval hebben gehad na de laatstelijnsbehandeling.
4. Beenmerguitstrijkjes tonen tumorcellen ≥5% bij ALLE patiënten.
5. Patiënten met refractaire of recidiverende NHL voldoen aan een van de volgende subtypen:

1) DLBCL-NOS. 2) Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL). 3) Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL), eerder behandeld met chemotherapie voor folliculair lymfoom, vervolgens getransformeerd in refractaire ziekte na DLBCL.

4) Mantelcellymfoom. 5) Hooggradig B-cellymfoom. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-prestatiestatus ≤2.

(7) Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken.

(8) Voldoende veneuze toegang (voor eenmalige afname) en geen andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen.

(9) De laboratoriumtestresultaten bij screening moeten aan de volgende vereisten voldoen en proefpersonen mogen binnen 2 weken vóór de hematologische beoordeling geen koloniestimulerende factoren (G-CSF/PEG-CSF) hebben gekregen (behalve voor laaggedoseerde steroïden):

1) Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0×10^9/l; ALLE geschiktheid moet worden bepaald door de onderzoeker.

2) Hemoglobine ≥60 g/l (zonder transfusie van rode bloedcellen binnen 14 dagen). 3) Bloedplaatjes ≥50×10^9/l; ALLE geschiktheid moet worden bepaald door de onderzoeker. 4) Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5×10^9/l; Als dit onvoldoende is en het T-celaandeel in de subgroep van lymfocyten hoog is, kan de onderzoeker dit met de sponsor bespreken.

5) Totaal serumbilirubine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN). 6) Aspartaattransaminase (ASAT), alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5× ULN. 7) Creatinine <1,5× ULN en creatinineklaring ≥60 ml/minuut.

(10) Linkerventrikelejectiefractie ≥45%, echocardiografie (ECHO) bevestigt dat er geen klinisch significante pericardiale effusie is (behalve sporen of fysiologische), en elektrocardiografische resultaten hebben geen klinische betekenis.

(11) Basislijnzuurstofverzadiging in kamerlucht >92%.

(12) Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).

Uitsluitingscriteria:

(1) ALLEN met afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel, met uitzondering van klinisch evidente neurologische veranderingen CNS-2 en CNS-3.

1) CZS-3-ziekte, gedefinieerd als detecteerbare tumorcellen in het hersenvocht (CSV), met ≥5 WBC's per mm3, met of zonder neurologische veranderingen.

2) CZS-2-ziekte, gedefinieerd als detecteerbare tumorcellen in de hersenvloeistof, met <5 WBC's per mm3, en neurologische veranderingen.

Opmerking: proefpersonen met CNS-1 (geen tumorcellen gedetecteerd in hersenvocht) en CNS-2 zonder klinisch evidente neurologische veranderingen komen in aanmerking voor dit onderzoek.

(2) Bewijs van lymfoom van het centrale zenuwstelsel op MRI van de hersenen; actieve primaire DLBCL van het centrale zenuwstelsel, tenzij de betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel effectief is behandeld (dat wil zeggen dat deelnemers asymptomatisch zijn) en > 4 weken zijn verstreken sinds de lokale behandeling vóór inschrijving.

(3) Actieve ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, ziekten van het cerebellum of andere auto-immuunziekten waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.

(4) Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteiten anders dan CD19+-maligniteiten.

(5) Klinisch significante hartziekten of aritmieën die niet onder controle zijn met medicijnen.

(6) Aanwezigheid of vermoeden van ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties, of waarvoor intraveneuze antibioticatherapie nodig is; eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op de behandeling en na overleg met de medische monitor van de sponsor.

(7) Hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of positief voor hepatitis B-kernantilichaam met hepatitis B-DNA >1000 kopieën/ml) en hepatitis C (positief voor hepatitis C-antilichaam); syfilis, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

(8) Aanwezigheid van een verblijfskatheter of drainagebuis (zoals een percutane nefrostomiebuis, verblijfskatheter, galdrainagebuis of pleurale/peritoneale/pericardiale katheter); het gebruik van speciale hulpmiddelen voor centrale veneuze toegang, zoals Port-A-Cath®- of Hickman®-katheters, is toegestaan.

(9) Eerdere medicatie:

1. CD19-gerichte therapie.
2. Gebruik van chloorambucil of cladribine binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, of gebruik van PEG-asparaginase binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Injectie van levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
4. Donorlymfocytinfusie (DLI) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
5. Alle geneesmiddelen die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de behandeling met GVHD worden gebruikt (zoals calcineurineremmers, methotrexaat, mycofenolaat, rapamycine of salidroside), of gebruik van immunosuppressieve antilichamen (zoals anti-CD20, antitumornecrosefactor, anti-interleukine-antistoffen) 6, of anti-interleukine-6-receptor) binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
6. Immunostimulerende of immunosuppressieve therapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (zoals interferon-alfa, interferon-bèta, IL-2, enoxaparine, efalizumab, alemtuzumab, tacrolimus of mycofenolaat).
7. Elke systemische remmende/stimulerende immuuncheckpoint-molecuultherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (bijv. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten, 4-1BB-agonisten, enz.).
8. Gebruik van systemische cytotoxische geneesmiddelen binnen 2 weken vóór inschrijving, inclusief dagelijkse of wekelijkse onderhoudschemotherapie met een lage dosis (zoals cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine, chloorambucil of mephalan, vincristine, enz.).
9. Langwerkende groeifactoren binnen 14 dagen vóór eenmalige afname (zoals pegfilgrastim) of kortwerkende groeifactoren binnen 5 dagen voorafgaand aan eenmalige afname of geneesmiddelen die worden gebruikt voor celmobilisatie (zoals G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Ontvangst van radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
11. Farmacologische doses corticosteroïden (>5 mg/dag prednison of equivalent) en andere immunosuppressiva moeten vermeden worden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eenmalige afname.
12. Gebruik van venetoclax (BCL-2-remmer) binnen 4 dagen voorafgaand aan de eenmalige afname.
13. Kortwerkende gerichte therapieën (zoals tyrosinekinaseremmers) binnen 72 uur voorafgaand aan de eenmalige afname.
14. Gebruik van idelalisib (orale PI3Kδ-remmer) binnen 2 dagen voorafgaand aan de eenmalige afname.
15. Gebruik van lenalidomide binnen 1 dag vóór eenmalige afname.

(10) Actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) waarbij gebruik wordt gemaakt van het CIBMTR-beoordelingssysteem voor acute GVHD ≥ graad 2 of waarvoor systemische steroïden nodig zijn die groter zijn dan fysiologische doses.

(11) Geschiedenis van auto-immuunziekten in de afgelopen twee jaar (zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus) resulterend in eindorgaanschade of waarvoor systemische immuunonderdrukkende/ziektemodificerende therapie nodig is.

(12) Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale vaatchirurgie of stentimplantatie, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekten binnen 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving.

(13) Geschiedenis van genetische syndromen geassocieerd met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Costello-syndroom, Shwachman-Diamond-syndroom, enz.

(14) Symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig was in de afgelopen 6 maanden. De proefpersonen moeten profylactische antistolling krijgen.

(15) Gelijktijdige maligniteiten in het verleden of heden (met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, borst-/baarmoederhalscarcinoom in situ en andere maligniteiten die de afgelopen vijf jaar niet zijn behandeld en effectief onder controle zijn gebracht).

(16) Gebruik van andere geneesmiddelen voor onderzoek binnen 30 dagen vóór de screening.

(17) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven in de vruchtbare leeftijd, vanwege de potentiële risico's van chemotherapie voor de foetus of het kind. Vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of al minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd.

(18) Proefpersonen die niet bereid zijn anticonceptie toe te passen, vanaf de overeenkomst tot voltooiing van de behandeling met voorwaardelijke chemotherapie of CAR T-infusie binnen 12 maanden (welke van de twee langer is).

(19) Eventuele medische aandoeningen die de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.

(20) Het is naar het oordeel van de onderzoeker onwaarschijnlijk dat proefpersonen alle onderzoeksbezoeken of -procedures die in het protocol vereist zijn, inclusief follow-up, zullen voltooien of aan de onderzoeksvereisten zullen voldoen.

(21) Eerder gebruik van CAR-T-celproducten of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapieën.