Células anti-CD19-CAR-T en pacientes con tumores de células B en recaída o refractarios.

Criterios de inclusión:

1. Participación voluntaria en el ensayo clínico; la persona o tutor legal comprende plenamente y da su consentimiento para el estudio mediante la firma del Formulario de Consentimiento Informado (ICF); dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del juicio.
2. Edad entre 18-70 años.

3. Pacientes refractarios o que han recaído después de los tratamientos estándar actuales (incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas) y que no son aptos para otras opciones de tratamiento, como un segundo trasplante de células madre hematopoyéticas.

   1. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B recidivante/refractaria se define como una de las siguientes:

      - Enfermedad refractaria primaria

      - Primera recaída si la primera remisión fue ≤12 meses

      • Recaída o enfermedad refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica
      • Recaída o enfermedad refractaria después de un alotrasplante, siempre que hayan transcurrido al menos 100 días desde el trasplante en el momento de la inscripción y no se hayan utilizado medicamentos inmunosupresores durante al menos 4 semanas antes de la inscripción, excepto esteroides en dosis bajas (≤5 mg prednisona o equivalente).
   2. Son elegibles los sujetos con LLA de células B Ph+ que son intolerantes o no elegibles para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o que tienen una enfermedad recidivante/refractaria después de recibir al menos dos tratamientos diferentes con TKI.

   3. El linfoma no Hodgkin (LNH) de células B en recaída/refractario se define como uno de los siguientes:

      1. Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria); excluyendo sujetos intolerantes a la quimioterapia de primera línea - PD como la mejor respuesta al tratamiento de primera línea - La mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea (como 4 ciclos de RCHOP) es SD, y la duración de la SD después de la La última dosis no supera los 6 meses.
      2. Sin respuesta a los tratamientos de segunda línea o posteriores - PD como la mejor respuesta al régimen de tratamiento más reciente - La mejor respuesta después de al menos 2 ciclos de tratamiento de última línea es SD, y la duración de la SD después de la última dosis no supera los 6 meses.

      3. Refractario después de ASCT

         - Progresión o recaída de la enfermedad ≤12 meses después del ASCT (la recaída debe confirmarse mediante biopsia).

         • Si se administra terapia de rescate después del ASCT, los sujetos no deben haber tenido respuesta o haber recaído después del tratamiento de última línea.
4. Informes de frotis de médula ósea que muestran células tumorales ≥5% en pacientes con LLA.
5. Los pacientes con LNH refractario o en recaída se encuentran en uno de los siguientes subtipos:

1) DLBCL-NOS. 2) Linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL). 3) Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado con quimioterapia para linfoma folicular, posteriormente transformado en enfermedad refractaria después de DLBCL.

4) Linfoma de células del manto. 5) Linfoma de células B de alto grado. 6) CLL/SLL.

(6) Estado funcional ECOG ≤2.

(7) Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.

(8) Acceso venoso adecuado (para recolección única) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas.

(9) Los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección deben cumplir con los siguientes requisitos y los sujetos no deben haber recibido factores estimulantes de colonias (G-CSF/PEG-CSF) dentro de las 2 semanas previas a la evaluación hematológica (excepto esteroides en dosis bajas):

1) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 10 ^ 9 / L, TODA la elegibilidad la determinará el investigador.

2) Hemoglobina ≥60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en 14 días). 3) Plaquetas ≥50×10^9/L, TODA la elegibilidad la determinará el investigador. 4) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; si es insuficiente y la proporción de células T es alta en el subconjunto de linfocitos, el investigador puede hablar con el patrocinador.

5) Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN). 6) Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) ≤2,5 × LSN. 7) Creatinina <1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina ≥60 ml/minuto.

(10) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥45%, la ecocardiografía (ECHO) confirma que no hay derrame pericárdico clínicamente significativo (excepto trazas o fisiológico) y los resultados de la electrocardiografía no tienen importancia clínica.

(11) Saturación inicial de oxígeno en el aire ambiente >92%.

(12) Las mujeres en edad fértil deben tener pruebas de embarazo en suero u orina negativas (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran mujeres en edad fértil).

Criterio de exclusión:

(1) LLA con anomalías del sistema nervioso central, excluyendo cambios neurológicos clínicamente evidentes en el SNC-2 y el SNC-3.

1) Enfermedad del SNC-3, definida como células tumorales detectables en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con ≥5 leucocitos por mm3, con o sin cambios neurológicos.

2) Enfermedad del SNC-2, definida como células tumorales detectables en el LCR, con <5 leucocitos por mm3, y cambios neurológicos.

Nota: Los sujetos con SNC-1 (no se detectaron células tumorales en el LCR) y SNC-2 sin cambios neurológicos clínicamente evidentes son elegibles para este estudio.

(2) Evidencia de linfoma del sistema nervioso central en resonancia magnética cerebral; DLBCL del sistema nervioso central primario activo, a menos que la afectación del sistema nervioso central haya sido tratada eficazmente (es decir, los participantes sean asintomáticos) y hayan transcurrido >4 semanas desde el tratamiento local antes de la inscripción.

(3) Enfermedades activas del sistema nervioso central como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedades cerebelosas o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al sistema nervioso central.

(4) Historia o neoplasias malignas concurrentes distintas de las neoplasias malignas CD19+.

(5) Enfermedades cardíacas clínicamente significativas o arritmias no controladas con medicamentos.

(6) Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones no controladas, o que requieran terapia con antibióticos intravenosos; Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento y después de consultar con el monitor médico del patrocinador.

(7) Hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B con ADN de la hepatitis B >1000 copias/ml) y hepatitis C (positivo para el anticuerpo de la hepatitis C); sífilis, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

(8) Presencia de cualquier catéter permanente o tubo de drenaje (como tubo de nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, tubo de drenaje de bilis o catéter pleural/peritoneal/pericárdico); Se permite el uso de dispositivos de acceso venoso central exclusivos, como catéteres Port-A-Cath® o Hickman®.

(9) Medicación previa:

1. Terapia dirigida a CD19.
2. Uso de clorambucilo o cladribina dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o uso de PEG-asparaginasa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
3. Inyección de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
4. Infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
5. Cualquier medicamento utilizado para el tratamiento de la EICH en las 4 semanas previas a la inscripción (como inhibidores de la calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina o salidrosida) o el uso de anticuerpos inmunosupresores (como anti-CD20, factor de necrosis antitumoral, anti-interleucina- 6, o receptor anti-interleucina-6) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
6. Terapia inmunoestimulante o inmunosupresora dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (como interferón-alfa, interferón-beta, IL-2, enoxaparina, efalizumab, alemtuzumab, tacrolimus o micofenolato).
7. Cualquier terapia con molécula de punto de control inmunológico inhibidora/estimuladora sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (p. ej., ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB, etc.).
8. Uso de medicamentos citotóxicos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas diaria o semanal (como ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucilo o mefalán, vincristina, etc.).
9. Factores de crecimiento de acción prolongada dentro de los 14 días previos a la recolección única (como pegfilgrastim) o factores de crecimiento de acción corta dentro de los 5 días previos a la recolección única o medicamentos utilizados para la movilización celular (como G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Recepción de radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
11. Debe evitar dosis farmacológicas de corticosteroides (>5 mg/día de prednisona o equivalente) y otros fármacos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la recolección única.
12. Uso de venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días anteriores a la recolección única.
13. Terapias dirigidas de acción corta (como inhibidores de tirosina quinasa) dentro de las 72 horas previas a la recolección única.
14. Uso de idelalisib (inhibidor oral de PI3Kδ) dentro de los 2 días anteriores a la recolección única.
15. Uso de lenalidomida dentro del día anterior a la recolección única.

(10) Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa que utiliza el sistema de clasificación de EICH aguda CIBMTR ≥ grado 2 o que requiere esteroides sistémicos en dosis mayores que las fisiológicas.

(11) Antecedentes de enfermedades autoinmunes en los últimos 2 años (como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que resultan en daño de órganos terminales o que requieren terapia inmunosupresora o modificadora de la enfermedad sistémica.

(12) Antecedentes de infarto de miocardio, cirugía vascular cardíaca o implantación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.

(13) Historia de síndromes genéticos asociados con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Costello, síndrome de Shwachman-Diamond, etc.

(14) Trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requiera anticoagulación sistémica en los últimos 6 meses. Los sujetos deben recibir anticoagulación profiláctica.

(15) Neoplasias malignas concurrentes pasadas o presentes (excluyendo el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de mama/cervical in situ y otras neoplasias malignas que no han sido tratadas ni controladas eficazmente en los últimos cinco años).

(16) Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al cribado.

(17) Mujeres embarazadas o lactantes en edad fértil, debido a los riesgos potenciales de la quimioterapia para el feto o el lactante. Las mujeres que han sido sometidas a esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.

(18) Sujetos que no deseen practicar anticoncepción desde el acuerdo hasta la finalización del tratamiento de quimioterapia condicional o infusión de CAR T dentro de los 12 meses (lo que sea más largo).

(19) Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.

(20) Es poco probable que los sujetos, a juicio del investigador, completen todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluido el seguimiento, o cumplan con los requisitos del estudio.

(21) Uso previo de cualquier producto de células CAR-T u otras terapias de células T genéticamente modificadas.