Anti-CD19-CAR-T-celler hos recidiverende/refraktære B-celletumorpatienter.

Inklusionskriterier:

1. Frivillig deltagelse i det kliniske forsøg; den enkelte eller juridiske værge forstår fuldt ud og giver sit samtykke til undersøgelsen ved at underskrive Informed Consent Form (ICF); villig og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer.
2. Alder mellem 18-70 år.

3. Patienter, som er refraktære eller recidiverende efter nuværende standardbehandlinger (herunder allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation), og som ikke er egnede til andre behandlingsmuligheder såsom en anden hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

   1. Recidiverende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL) er defineret som en af ​​følgende:

      - Primær refraktær sygdom

      - Første tilbagefald, hvis den første remission var ≤12 måneder

      • Tilbagefald eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi
      • Tilbagefald eller refraktær sygdom efter allogen transplantation, forudsat at der er gået mindst 100 dage siden transplantationen på indskrivningstidspunktet, og der ikke har været brugt immunsuppressive lægemidler i mindst 4 uger før indskrivning, undtagen lavdosis steroider (≤5 mg prednison eller tilsvarende).
   2. Personer med Ph+ B-celle ALL, som er intolerante eller ikke egnede til behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), eller som har recidiverende/refraktær sygdom efter at have modtaget mindst to forskellige TKI-behandlinger, er kvalificerede.

   3. Recidiverende/refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL) er defineret som en af ​​følgende:

      1. Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom); ekskluderer personer, der er intolerante over for førstelinjekemoterapi - PD som det bedste respons på førstelinjebehandling - Bedste respons efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (såsom 4 cyklusser RCHOP) er SD, og ​​varigheden af ​​SD efter sidste dosis overstiger ikke 6 måneder.
      2. Ingen respons på andenlinjebehandlinger eller efterfølgende behandlinger - PD som det bedste respons på det seneste behandlingsregime - Bedste respons efter mindst 2 cyklusser med sidstelinjebehandling er SD, og ​​varigheden af ​​SD efter den sidste dosis overstiger ikke 6 måneder.

      3. Ildfast efter ASCT

         - Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤12 måneder efter ASCT (tilbagefald skal bekræftes ved biopsi).

         • Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, skal forsøgspersonerne ikke have haft noget respons eller tilbagefald efter den sidste behandling.
4. Knoglemarvsudstrygningsrapporter viser tumorceller ≥5 % hos ALLE patienter.
5. Patienter med refraktær eller recidiverende NHL møder en af ​​følgende undertyper:

1) DLBCL-NOS. 2) Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL). 3) Transformeret follikulært lymfom (TFL), tidligere behandlet med follikulært lymfom kemoterapi, efterfølgende transformeret til refraktær sygdom efter DLBCL.

4) Mantelcellelymfom. 5) Højgradigt B-celle lymfom. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-ydeevnestatus ≤2.

(7) Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger.

(8) Tilstrækkelig venøs adgang (til enkelt opsamling) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

(9) Laboratorietestresultater ved screening skal opfylde følgende krav, og forsøgspersoner må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (G-CSF/PEG-CSF) inden for 2 uger før hæmatologisk vurdering (bortset fra lavdosis steroider):

1) Absolut neutrofiltal ≥1,0×10^9/L, ALLE berettigelse skal bestemmes af investigator.

2) Hæmoglobin ≥60 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer inden for 14 dage). 3) Blodplader ≥50×10^9/L, ALLE berettigelse skal bestemmes af investigator. 4) Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; hvis utilstrækkelig, og T-celleandelen er høj i lymfocytundergruppen, kan investigator diskutere med sponsoren.

5) Total bilirubin i serum ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN). 6) Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN og kreatininclearance ≥60 ml/minut.

(10) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥45 %, ekkokardiografi (ECHO) bekræfter ingen klinisk signifikant perikardiel effusion (bortset fra spor eller fysiologisk), og elektrokardiografiresultater har ingen klinisk betydning.

(11) Baseline iltmætning i rumluft >92%.

(12) Kvinder i den fødedygtige alder skal have negative serum- eller uringraviditetstests (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller har været postmenopausale i mindst 2 år, betragtes ikke som kvinder i den fødedygtige alder).

Ekskluderingskriterier:

(1) ALLE med abnormiteter i centralnervesystemet, undtagen klinisk tydelige neurologiske ændringer CNS-2 og CNS-3.

1) CNS-3 sygdom, defineret som påviselige tumorceller i cerebrospinalvæsken (CSF), med ≥5 WBC pr. mm3, med eller uden neurologiske ændringer.

2) CNS-2-sygdom, defineret som påviselige tumorceller i CSF, med <5 WBC'er pr. mm3 og neurologiske ændringer.

Bemærk: Individer med CNS-1 (ingen tumorceller påvist i CSF) og CNS-2 uden klinisk tydelige neurologiske ændringer er kvalificerede til denne undersøgelse.

(2) Bevis på lymfom i centralnervesystemet på hjerne-MRI; aktivt primært centralnervesystem DLBCL, medmindre centralnervesystemets involvering er blevet effektivt behandlet (dvs. deltagerne er asymptomatiske), og der er gået >4 uger siden lokal behandling før indskrivning.

(3) Aktive sygdomme i centralnervesystemet såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellare sygdomme eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet.

(4) Anamnese med eller samtidige maligniteter andre end CD19+ maligniteter.

(5) Klinisk signifikante hjertesygdomme eller arytmier, der ikke kontrolleres af medicin.

(6) Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerede svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, eller som kræver intravenøs antibiotikabehandling; simple urinvejsinfektioner og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis de reagerer på behandlingen og efter samråd med sponsorens lægemonitor.

(7) Hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantigen og/eller positiv for hepatitis B kerneantistof med hepatitis B DNA >1000 kopier/ml) og hepatitis C (positiv for hepatitis C antistof); syfilis, human immundefektvirus (HIV) infektion.

(8) Tilstedeværelse af ethvert indlagt kateter eller drænrør (såsom perkutan nefrostomitube, indlagt Foley-kateter, galdedrænagerør eller pleura/peritonealt/pericardial kateter); brug af dedikerede enheder til central veneadgang såsom Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tilladt.

(9) Tidligere medicinering:

1. CD19-målrettet terapi.
2. Brug af chlorambucil eller cladribin inden for 3 måneder før tilmelding, eller brug af PEG-asparaginase inden for 3 uger før tilmelding.
3. Injektion af levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding.
4. Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 28 dage før tilmelding.
5. Ethvert lægemiddel, der anvendes til GVHD-behandling inden for 4 uger før indskrivning (såsom calcineurinhæmmere, methotrexat, mycophenolat, rapamycin eller salidrosid), eller brug af immunsuppressive antistoffer (såsom anti-CD20, anti-tumornekrosefaktor, anti-interleukin- 6 eller anti-interleukin-6-receptor) inden for 4 uger før tilmelding.
6. Immunstimulerende eller immunsuppressiv behandling inden for 4 uger før optagelse (såsom interferon-alfa, interferon-beta, IL-2, enoxaparin, efalizumab, alemtuzumab, tacrolimus eller mycophenolat).
7. Enhver systemisk hæmmende/stimulerende immuncheckpoint-molekyleterapi inden for 4 uger før optagelse (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister osv.).
8. Brug af systemiske cytotoksiske lægemidler inden for 2 uger før indskrivning, inklusive daglig eller ugentlig lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (såsom cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil eller mephalan, vincristin osv.).
9. Langtidsvirkende vækstfaktorer inden for 14 dage før enkeltindsamling (såsom pegfilgrastim) eller korttidsvirkende vækstfaktorer inden for 5 dage før enkeltindsamling eller lægemidler anvendt til cellemobilisering (såsom G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Modtagelse af strålebehandling senest 2 uger før indskrivning.
11. Skal undgå farmakologiske doser af kortikosteroider (>5 mg/dag af prednison eller tilsvarende) og andre immunsuppressive lægemidler inden for 7 dage før en enkelt indsamling.
12. Brug af venetoclax (BCL-2-hæmmer) inden for 4 dage før en enkelt indsamling.
13. Korttidsvirkende målrettede behandlinger (såsom tyrosinkinasehæmmere) inden for 72 timer før en enkelt indsamling.
14. Brug af idelalisib (oral PI3Kδ-hæmmer) inden for 2 dage før en enkelt indsamling.
15. Brug af lenalidomid inden for 1 dag før en enkelt indsamling.

(10) Aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) ved brug af CIBMTR akut GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller kræver systemiske steroider større end fysiologiske doser.

(11) Anamnese med autoimmune sygdomme inden for de seneste 2 år (såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus), der resulterer i endeorganskader eller kræver systemisk immunosuppressiv/sygdomsmodificerende behandling.

(12) Anamnese med myokardieinfarkt, hjertekarkirurgi eller stentimplantation, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 12 måneder før tilmelding.

(13) Historie om genetiske syndromer forbundet med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Costello syndrom, Shwachman-Diamond syndrom, etc.

(14) Symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for de seneste 6 måneder. Forsøgspersoner skal have profylaktisk antikoagulering.

(15) Tidligere eller nuværende samtidige maligniteter (undtagen hudbasalcellecarcinom, bryst-/cervikalcarcinom in situ og andre maligniteter, der ikke er blevet behandlet og effektivt kontrolleret i de seneste fem år).

(16) Brug af andre forsøgslægemidler inden for 30 dage før screening.

(17) Gravide eller ammende kvinder i den fødedygtige alder på grund af potentielle risici ved kemoterapi til fosteret eller spædbarnet. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.

(18) Personer, der ikke er villige til at praktisere prævention fra aftalen til behandlingen afslutter betinget kemoterapi eller CAR T-infusion inden for 12 måneder (alt efter hvad der er længst).

(19) Enhver medicinsk tilstand, der kan forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

(20) Det er usandsynligt, at forsøgspersoner efter investigatorens vurdering vil gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgning, eller overholde undersøgelseskravene.

(21) Tidligere brug af CAR-T-celleprodukter eller andre genetisk modificerede T-celleterapier.