再発/難治性 B 細胞腫瘍患者における抗 CD19-CAR-T 細胞。

包含基準:

1. 臨床試験への自発的参加。個人または法的保護者は、インフォームド・コンセント・フォーム（ICF）に署名することにより、研究を十分に理解し、同意します。すべての裁判手続きに喜んで従うことができる。
2. 年齢は18歳から70歳まで。

3. 現在の標準治療（同種または自家造血幹細胞移植を含む）後に難治性または再発し、2回目の造血幹細胞移植などの他の治療選択肢が適さない患者。

   1. 再発/難治性 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、以下のいずれかとして定義されます。

      - 原発性難治性疾患

      - 最初の寛解が12か月以内の場合、最初の再発

      • 2行以上の全身療法後の再発または難治性疾患
      • 同種移植後の再発または難治性疾患。ただし、登録時に移植後少なくとも100日が経過しており、低用量ステロイド（5mg以下）を除き、登録前少なくとも4週間免疫抑制剤を使用していないことが条件となります。プレドニゾンまたは同等のもの）。
   2. チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療に不耐容または不適格なPh+ B細胞ALL患者、または少なくとも2つの異なるTKI治療を受けた後に再発/難治性疾患を患っている被験者が対象となります。

   3. 再発/難治性 B 細胞非ホジキンリンパ腫 (NHL) は、以下のいずれかとして定義されます。

      1. 第一選択治療に反応なし（原発性難治性疾患）。第一選択の化学療法に不耐性の被験者を除く - 第一選択の治療に対する最良の反応は PD - 少なくとも 4 サイクルの第一選択の治療 (RCHOP の 4 サイクルなど) 後の最良の反応は SD であり、治療後の SD の期間は SD です。最後の投与は6か月を超えてはなりません。
      2. 2次治療以降の治療に反応なし - 最新の治療計画に対する最良の反応はPD - 最終治療の少なくとも2サイクル後の最良の反応はSDであり、最後の投与後のSDの期間は6を超えない数ヶ月。

      3. ASCT後の耐火物

         -ASCT後12か月以内の疾患の進行または再発（再発は生検によって確認する必要があります）。

         • ASCT後にサルベージ療法が行われる場合、被験者は最後の治療後に反応または再発を示さなかった必要があります。
4. 骨髄塗抹標本では、ALL 患者で 5% 以上の腫瘍細胞が示されていると報告されています。
5. 難治性または再発性の NHL 患者は、次のサブタイプのいずれかに該当します。

1) DLBCL-NO. 2) 原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)。 3) 以前に濾胞性リンパ腫化学療法で治療された形質転換濾胞性リンパ腫 (TFL) は、その後 DLBCL 後に難治性疾患に転化した。

4) マントル細胞リンパ腫。 5) 高悪性度B細胞リンパ腫。 6) CLL/SLL。

(6) ECOG パフォーマンスステータス ≤ 2。

(7) 推定余命は少なくとも 12 週間。

(8) 適切な静脈アクセス (1 回の採取の場合) および血球分離に対するその他の禁忌がないこと。

(9) スクリーニング時の臨床検査結果は以下の要件を満たさなければならず、被験者は血液学的評価前の 2 週間以内にコロニー刺激因子 (G-CSF/PEG-CSF) の投与を受けていてはなりません (低用量ステロイドを除く)。

1) 絶対好中球数 ≥1.0×10^9/L、すべての適格性は研究者によって決定されます。

2) ヘモグロビン ≥60 g/L (14 日以内に赤血球輸血なし)。 3) 血小板 ≥50×10^9/L、ALL の適格性は研究者によって決定されます。 4) 絶対リンパ球数 (ALC) ≥ 0.5×10^9/L。不十分で、リンパ球サブセット内の T 細胞の割合が高い場合、研究者はスポンサーと話し合うことができます。

5）血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）。 6) アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)、アラニン トランスアミナーゼ (ALT) ≤2.5× ULN。 7) クレアチニン<1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス≧60 mL/分。

(10) 左室駆出率≧45%、心エコー検査（ECHO）により臨床的に有意な心嚢液貯留（微量または生理学的ものを除く）がないことが確認され、心電図検査の結果には臨床的意義がない。

(11) 室内空気のベースライン酸素飽和度 >92%。

(12) 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません (外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後 2 年以上経過している女性は、妊娠の可能性のある女性とみなされません)。

除外基準:

(1) 臨床的に明らかな神経学的変化CNS-2およびCNS-3を除く、中枢神経系異常を伴うALL。

1) CNS-3 疾患。神経学的変化の有無に関わらず、mm3 あたり白血球数が 5 以上の、脳脊髄液 (CSF) 内の検出可能な腫瘍細胞として定義されます。

2) CNS-2 疾患は、mm3 あたり WBC が 5 個未満で、神経学的変化を伴う CSF 内の検出可能な腫瘍細胞として定義されます。

注: CNS-1 (CSF で腫瘍細胞が検出されない) および臨床的に明らかな神経学的変化のない CNS-2 を有する被験者は、この研究の対象となります。

(2) 脳 MRI による中枢神経系リンパ腫の証拠。活動性の原発性中枢神経系 DLBCL。ただし、中枢神経系の関与が効果的に治療されている場合（つまり、参加者が無症候性である場合）、および登録前に局所治療から 4 週間以上経過している場合を除きます。

(3) てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系に関与する自己免疫疾患などの活動性中枢神経系疾患。

(4) CD19+悪性腫瘍以外の悪性腫瘍の既往または併発。

(5) 臨床的に重大な心疾患、または薬で制御できない不整脈。

(6) 制御されていない真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症の存在または疑い、または静脈内抗生物質療法が必要な場合。単純な尿路感染症および合併症のない細菌性咽頭炎は、治療に反応があり、スポンサーの医療モニターと相談した上で許可されます。

（７）Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原陽性および／またはＢ型肝炎ＤＮＡが１０００コピー／ｍｌを超えるＢ型肝炎コア抗体陽性）およびＣ型肝炎（Ｃ型肝炎抗体陽性）。梅毒、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。

（8）留置カテーテルまたはドレナージチューブ（経皮的腎瘻造設チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆汁ドレナージチューブ、または胸膜/腹膜/心膜カテーテルなど）の存在。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの専用の中心静脈アクセス装置の使用が許可されています。

(9) 過去に投薬を受けていた場合：

1. CD19 標的療法。
2. -登録前3か月以内のクロランブシルまたはクラドリビンの使用、または登録前3週間以内のPEG-アスパラギナーゼの使用。
3. 登録前の4週間以内に生ワクチンを注射する。
4. -登録前28日以内のドナーリンパ球注入（DLI）。
5. 登録前4週間以内にGVHD治療に使用された薬剤（カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ラパマイシン、サリドロシドなど）、または免疫抑制抗体（抗CD20、抗腫瘍壊死因子、抗インターロイキンなど）の使用。 6、または抗インターロイキン 6 受容体）登録前 4 週間以内。
6. -登録前4週間以内の免疫賦活療法または免疫抑制療法（インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、IL-2、エノキサパリン、エファリズマブ、アレムツズマブ、タクロリムス、またはミコフェノール酸など）。
7. -登録前4週間以内の全身抑制性/刺激性免疫チェックポイント分子療法（例、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、OX40アゴニスト、4-1BBアゴニストなど）。
8. -毎日または毎週の低用量維持化学療法（シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、クロランブシル、またはメファラン、ビンクリスチンなど）を含む、登録前2週間以内の全身性細胞毒性薬の使用。
9. 1 回採取前 14 日以内の長時間作用型増殖因子 (ペグフィルグラスチムなど)、または 1 回採取前 5 日以内の短時間作用型増殖因子、または細胞動員に使用される薬剤 (G-CSF/PEG-CSF、プレリキサフォルなど)。
10. 登録前2週間以内に放射線療法を受けている。
11. 単回採取前の 7 日間は、薬理学的用量のコルチコステロイド (プレドニゾンまたは同等の 5 mg/日以上) およびその他の免疫抑制剤の投与を避けなければなりません。
12. -単回採取前の4日以内のベネトクラクス（BCL-2阻害剤）の使用。
13. 1回の採取前72時間以内の短時間作用型標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）。
14. -単回採取前の2日以内のidelalisib（経口PI3Kδ阻害剤）の使用。
15. -単回採取前の1日以内にレナリドマイドを使用。

(10) CIBMTR急性GVHDグレードシステム≧グレード2を使用する活動性移植片対宿主病(GVHD)、または生理学的用量を超える全身性ステロイドを必要とする患者。

（11）過去2年間の自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）の病歴があり、末端臓器損傷を引き起こすか、全身免疫抑制/疾患修飾療法を必要とする。

(12)登録前12か月以内の心筋梗塞、心臓血管手術またはステント移植、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓疾患の病歴。

(13) ファンコニ貧血、コステロ症候群、シュワッハマン・ダイアモンド症候群などの骨髄不全に関連する遺伝性症候群の既往。

(14) 過去6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症。 被験者は予防的抗凝固療法を受けている必要があります。

（15）過去または現在の悪性腫瘍の併発（過去5年間に治療および効果的に管理されていない皮膚基底細胞癌、上皮内乳癌/子宮頸癌、およびその他の悪性腫瘍を除く）。

(16) スクリーニング前の30日以内の他の治験薬の使用。

(17) 胎児または乳児に対する化学療法の潜在的なリスクのため、出産可能年齢の妊娠中または授乳中の女性。 不妊手術を受けている女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません。

(18) 同意から条件付き化学療法またはCAR T注入の治療完了まで12か月以内(どちらか長い方)に避妊を実施することに消極的な被験者。

(19) 研究治療の安全性または有効性評価を妨げる可能性のある病状。

(20)治験責任医師の判断では、対象者が、フォローアップを含む治験実施計画書に必要なすべての治験来院または手順を完了する可能性が低い、または治験要件に従う可能性が低い。

(21) CAR-T 細胞製品またはその他の遺伝子組み換え T 細胞療法の以前の使用。