Anti-CD19-CAR-T buňky u pacientů s relapsem/refrakterním nádorem B-buněk.

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast na klinickém hodnocení; fyzická osoba nebo zákonný zástupce plně rozumí studii a souhlasí s ní podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF); ochoten a schopen vyhovět všem zkušebním postupům.
2. Věk mezi 18-70 lety.

3. Pacienti, kteří jsou refrakterní nebo relabující po současné standardní léčbě (včetně alogenní nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk) a nejsou vhodní pro jiné možnosti léčby, jako je druhá transplantace hematopoetických kmenových buněk.

   1. Recidivující/refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk (ALL) je definována jako jedna z následujících:

      - Primární refrakterní onemocnění

      - První relaps, pokud první remise byla ≤ 12 měsíců

      • Relaps nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie
      • Recidiva nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že od transplantace v době zařazení do studie uplynulo alespoň 100 dní a alespoň 4 týdny před zařazením nebyly použity žádné imunosupresivní léky, s výjimkou steroidů v nízkých dávkách (≤5 mg prednison nebo ekvivalent).
   2. Subjekty s Ph+ B-buněčnou ALL, kteří netolerují nebo nejsou způsobilí pro léčbu inhibitory tyrosinkinázy (TKI), nebo mají relabující/refrakterní onemocnění po podání alespoň dvou různých TKI léčení, jsou způsobilí.

   3. Recidivující/refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) je definován jako jeden z následujících:

      1. Žádná odpověď na léčbu první volby (primární refrakterní onemocnění); vyloučení subjektů netolerujících chemoterapii první linie - PD jako nejlepší odpověď na léčbu první linie - Nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech léčby první linie (jako jsou 4 cykly RCHOP) je SD a trvání SD po poslední dávka nepřesáhne 6 měsíců.
      2. Žádná odpověď na léčbu druhé linie nebo následné léčby - PD jako nejlepší odpověď na nejnovější léčebný režim - Nejlepší odpověď po alespoň 2 cyklech léčby poslední linie je SD a doba trvání SD po poslední dávce nepřesahuje 6 měsíce.

      3. Refrakterní po ASCT

         - Progrese onemocnění nebo relaps ≤ 12 měsíců po ASCT (relaps musí být potvrzen biopsií).

         • Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, subjekty po léčbě poslední linie nemusely mít žádnou odezvu nebo relaps.
4. Stěr z kostní dřeně ukazuje nádorové buňky ≥5 % u pacientů s ALL.
5. Pacienti s refrakterním nebo relabujícím NHL splňují jeden z následujících podtypů:

1) DLBCL-NOS. 2) Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL). 3) Transformovaný folikulární lymfom (TFL), dříve léčený chemoterapií folikulárního lymfomu, následně transformovaný do refrakterního onemocnění po DLBCL.

4) Lymfom z plášťových buněk. 5) B-buněčný lymfom vysokého stupně. 6) CLL/SLL.

(6) Stav výkonnosti ECOG ≤2.

(7) Předpokládaná délka života nejméně 12 týdnů.

(8) Adekvátní žilní přístup (pro jednorázový odběr) a žádné další kontraindikace separace krvinek.

(9) Výsledky laboratorních testů při screeningu musí splňovat následující požadavky a subjekty nesmějí dostávat faktory stimulující kolonie (G-CSF/PEG-CSF) během 2 týdnů před hematologickým hodnocením (s výjimkou nízkých dávek steroidů):

1) Absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l, VŠECHNY způsobilost určí zkoušející.

2) Hemoglobin ≥60 g/l (bez transfuze červených krvinek do 14 dnů). 3) Krevní destičky ≥50×10^9/l, VŠECHNY způsobilost určí zkoušející. 4) Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5×10^9/l; pokud je nedostatečná a podíl T-buněk je v podskupině lymfocytů vysoký, může zkoušející diskutovat se sponzorem.

5) Celkový bilirubin v séru ≤1,5× horní hranice normálu (ULN). 6) Aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN a clearance kreatininu ≥60 ml/min.

(10) Ejekční frakce levé komory ≥ 45 %, echokardiografie (ECHO) nepotvrzuje žádný klinicky významný perikardiální výpotek (kromě stopového nebo fyziologického) a výsledky elektrokardiografie nemají klinický význam.

(11) Základní saturace kyslíkem ve vzduchu v místnosti >92 %.

(12) Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenské testy v séru nebo moči (za ženy ve fertilním věku se nepovažují ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly po menopauze alespoň 2 roky).

Kritéria vyloučení:

(1) ALL s abnormalitami centrálního nervového systému, s výjimkou klinicky zjevných neurologických změn CNS-2 a CNS-3.

1) Onemocnění CNS-3, definované jako detekovatelné nádorové buňky v mozkomíšním moku (CSF), s ≥5 WBC na mm3, s neurologickými změnami nebo bez nich.

2) Onemocnění CNS-2, definované jako detekovatelné nádorové buňky v mozkomíšním moku, s <5 WBC na mm3 a neurologické změny.

Poznámka: Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci s CNS-1 (nedetekovány žádné nádorové buňky v CSF) a CNS-2 bez klinicky zjevných neurologických změn.

(2) Důkaz lymfomu centrálního nervového systému na MRI mozku; aktivní primární centrální nervový systém DLBCL, pokud postižení centrálního nervového systému nebylo účinně léčeno (tj. účastníci jsou asymptomatičtí) a od lokální léčby před zařazením do studie uplynuly >4 týdny.

(3) Aktivní onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění postihující centrální nervový systém.

(4) Anamnéza nebo souběžné malignity jiné než CD19+ malignity.

(5) Klinicky významná srdeční onemocnění nebo arytmie nekontrolované léky.

(6) přítomnost nebo podezření na nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nebo vyžadující intravenózní antibiotickou terapii; jednoduché infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na léčbu a po konzultaci s lékařem sponzora.

(7) Hepatitida B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B s DNA hepatitidy B >1000 kopií/ml) a hepatitida C (pozitivní na protilátku proti hepatitidě C); syfilis, infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

(8) Přítomnost jakéhokoli zavedeného katétru nebo drenážní trubice (jako je perkutánní nefrostomická trubice, zavedený Foleyův katétr, žlučová drenážní trubice nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr); použití vyhrazených zařízení pro centrální žilní přístup, jako jsou katetry Port-A-Cath® nebo Hickman®, je povoleno.

(9) Předchozí léčba:

1. CD19 cílená terapie.
2. Použití chlorambucilu nebo kladribinu během 3 měsíců před zařazením do studie nebo použití PEG-asparaginázy během 3 týdnů před zařazením.
3. Injekce živých vakcín během 4 týdnů před zařazením.
4. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 28 dnů před zařazením.
5. Jakékoli léky používané k léčbě GVHD během 4 týdnů před zařazením do studie (jako jsou inhibitory kalcineurinu, metotrexát, mykofenolát, rapamycin nebo salidrosid) nebo použití imunosupresivních protilátek (jako je anti-CD20, protinádorový nekrotický faktor, antiinterleukin- 6 nebo anti-interleukin-6 receptor) během 4 týdnů před zařazením.
6. Imunostimulační nebo imunosupresivní léčba během 4 týdnů před zařazením do studie (jako je interferon-alfa, interferon-beta, IL-2, enoxaparin, efalizumab, alemtuzumab, takrolimus nebo mykofenolát).
7. Jakákoli léčba systémovými inhibičními/stimulačními imunitními kontrolními body během 4 týdnů před zařazením (např. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisté OX40, agonisté 4-1BB atd.).
8. Použití systémových cytotoxických léků během 2 týdnů před zařazením do studie, včetně denní nebo týdenní nízkodávkové udržovací chemoterapie (jako je cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil nebo mefalan, vinkristin atd.).
9. Dlouhodobě působící růstové faktory během 14 dnů před jednorázovým odběrem (jako je pegfilgrastim) nebo krátkodobě působící růstové faktory během 5 dnů před jednorázovým odběrem nebo léky používané k mobilizaci buněk (jako je G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Příjem radioterapie do 2 týdnů před zařazením.
11. Během 7 dnů před jednorázovým odběrem se musíte vyhnout farmakologickým dávkám kortikosteroidů (>5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) a jiných imunosupresivních léků.
12. Použití venetoklaxu (inhibitor BCL-2) do 4 dnů před jednorázovým odběrem.
13. Krátkodobě působící cílené terapie (jako jsou inhibitory tyrozinkinázy) během 72 hodin před jednorázovým odběrem.
14. Použití idelalisibu (perorální inhibitor PI3Kδ) během 2 dnů před jednorázovým odběrem.
15. Použití lenalidomidu do 1 dne před jednorázovým odběrem.

(10) Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) využívající akutní GVHD gradingový systém CIBMTR ≥ 2. stupeň nebo vyžadující systémové steroidy vyšší než fyziologické dávky.

(11) Anamnéza autoimunitních onemocnění v posledních 2 letech (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) vedoucí k poškození koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresivní/onemocnění modifikující terapii.

(12) Anamnéza infarktu myokardu, kardiovaskulární operace nebo implantace stentu, nestabilní anginy pectoris nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění během 12 měsíců před zařazením.

(13) Historie genetických syndromů spojených se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Costello syndrom, Shwachman-Diamondův syndrom atd.

(14) Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie vyžadující systémovou antikoagulaci během posledních 6 měsíců. Subjekty musí být na profylaktické antikoagulaci.

(15) Minulé nebo současné souběžné malignity (kromě kožního bazaliomu, karcinomu prsu/cervikálního karcinomu in situ a dalších zhoubných nádorů, které nebyly v posledních pěti letech léčeny a účinně kontrolovány).

(16) Použití jiných hodnocených léčivých přípravků do 30 dnů před screeningem.

(17) Těhotné nebo kojící ženy ve fertilním věku kvůli potenciálním rizikům chemoterapie pro plod nebo kojence. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.

(18) Subjekty neochotné používat antikoncepci od dohody po ukončení léčby podmíněné chemoterapie nebo infuze CAR T do 12 měsíců (podle toho, co je déle).

(19) Jakékoli zdravotní stavy, které mohou narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.

(20) Je nepravděpodobné, že subjekty, podle úsudku zkoušejícího, dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně sledování, nebo splňují požadavky studie.

(21) Předchozí použití jakýchkoli produktů CAR-T buněk nebo jiných geneticky modifikovaných terapií T buněk.