Cellule anti-CD19-CAR-T in pazienti con tumore a cellule B recidivante/refrattario.

Criterio di inclusione:

1. Partecipazione volontaria alla sperimentazione clinica; il soggetto o il tutore legale comprende pienamente e acconsente allo studio firmando il modulo di consenso informato (ICF); disposto e in grado di rispettare tutte le procedure processuali.
2. Età compresa tra 18 e 70 anni.

3. Pazienti refrattari o recidivanti dopo gli attuali trattamenti standard (incluso il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali ematopoietiche) e non idonei ad altre opzioni terapeutiche come un secondo trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

   1. La leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante/refrattaria è definita come una delle seguenti condizioni:

      - Malattia refrattaria primaria

      - Prima recidiva se la prima remissione è stata ≤12 mesi

      • Recidiva o malattia refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica
      • Recidiva o malattia refrattaria dopo trapianto allogenico, a condizione che siano trascorsi almeno 100 giorni dal trapianto al momento dell'arruolamento e che non siano stati utilizzati farmaci immunosoppressori per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione di steroidi a basso dosaggio (≤5 mg prednisone o equivalente).
   2. Sono idonei i soggetti affetti da LLA a cellule B Ph+ che sono intolleranti o non idonei al trattamento con inibitori della tirosina chinasi (TKI) o che presentano una malattia recidivante/refrattaria dopo aver ricevuto almeno due diversi trattamenti TKI.

   3. Il linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B recidivante/refrattario è definito come uno dei seguenti:

      1. Nessuna risposta al trattamento di prima linea (malattia refrattaria primaria); escludendo i soggetti intolleranti alla chemioterapia di prima linea - PD come migliore risposta al trattamento di prima linea - La migliore risposta dopo almeno 4 cicli di trattamento di prima linea (come 4 cicli di RCHOP) è SD, e la durata della SD dopo la chemioterapia di prima linea l'ultima dose non supera i 6 mesi.
      2. Nessuna risposta ai trattamenti di seconda linea o successivi - PD come migliore risposta al regime di trattamento più recente - La migliore risposta dopo almeno 2 cicli di trattamento di ultima linea è SD e la durata della SD dopo l'ultima dose non supera 6 mesi.

      3. Refrattario dopo ASCT

         - Progressione della malattia o recidiva ≤12 mesi dopo l'ASCT (la recidiva deve essere confermata mediante biopsia).

         • Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, i soggetti non devono aver avuto risposta o recidiva dopo il trattamento di ultima linea.
4. Rapporti su striscio di midollo osseo che mostrano cellule tumorali ≥ 5% in TUTTI i pazienti.
5. I pazienti con NHL refrattario o recidivante soddisfano uno dei seguenti sottotipi:

1) DLBCL-NOS. 2) Linfoma primario del mediastino a grandi cellule B (PMBCL). 3) Linfoma follicolare trasformato (TFL), precedentemente trattato con chemioterapia del linfoma follicolare, successivamente trasformato in malattia refrattaria dopo DLBCL.

4) Linfoma a cellule mantellari. 5) Linfoma a cellule B di alto grado. 6) CLL/SLL.

(6) Stato di prestazione ECOG ≤2.

(7) Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.

(8) Accesso venoso adeguato (per prelievo singolo) e assenza di altre controindicazioni alla separazione delle cellule del sangue.

(9) I risultati dei test di laboratorio allo screening devono soddisfare i seguenti requisiti e i soggetti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (G-CSF/PEG-CSF) nelle 2 settimane precedenti la valutazione ematologica (ad eccezione degli steroidi a basso dosaggio):

1) Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×10^9/L, l'idoneità alla LLA sarà determinata dallo sperimentatore.

2) Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi entro 14 giorni). 3) Piastrine ≥50×10^9/L, ammissibilità per LLA che sarà determinata dallo sperimentatore. 4) Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; se insufficiente e la proporzione di cellule T è elevata nel sottogruppo di linfociti, lo sperimentatore può discuterne con lo sponsor.

5) Bilirubina totale sierica ≤1,5× limite superiore della norma (ULN). 6) Aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Creatinina <1,5× ULN e clearance della creatinina ≥60 ml/minuto.

(10) Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45%, l'ecocardiografia (ECHO) non conferma l'assenza di versamento pericardico clinicamente significativo (ad eccezione di tracce o fisiologico) e i risultati dell'elettrocardiografia non hanno significato clinico.

(11) Saturazione di ossigeno al basale nell'aria ambiente >92%.

(12) Le donne in età fertile devono avere test di gravidanza su siero o urine negativi (le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate donne in età fertile).

Criteri di esclusione:

(1) TUTTI con anomalie del sistema nervoso centrale, escluse alterazioni neurologiche clinicamente evidenti CNS-2 e CNS-3.

1) Malattia del sistema nervoso centrale-3, definita come cellule tumorali rilevabili nel liquido cerebrospinale (CSF), con ≥ 5 globuli bianchi per mm3, con o senza alterazioni neurologiche.

2) Malattia del sistema nervoso centrale-2, definita come cellule tumorali rilevabili nel liquido cerebrospinale, con <5 globuli bianchi per mm3 e alterazioni neurologiche.

Nota: i soggetti con CNS-1 (nessuna cellula tumorale rilevata nel liquido cerebrospinale) e CNS-2 senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti sono idonei per questo studio.

(2) Evidenza di linfoma del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica cerebrale; DLBCL attivo del sistema nervoso centrale primario, a meno che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sia stato trattato efficacemente (vale a dire, i partecipanti siano asintomatici) e siano trascorse più di 4 settimane dal trattamento locale prima dell'arruolamento.

(3) Malattie attive del sistema nervoso centrale come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il sistema nervoso centrale.

(4) Storia di tumori maligni concomitanti o diversi dai tumori maligni CD19+.

(5) Malattie cardiache clinicamente significative o aritmie non controllate dai farmaci.

(6) Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono terapia antibiotica per via endovenosa; Le infezioni semplici del tratto urinario e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento e previa consultazione con il monitor medico dello sponsor.

(7) Epatite B (positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B con DNA dell'epatite B >1000 copie/ml) ed epatite C (positivo per l'anticorpo dell'epatite C); sifilide, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).

(8) Presenza di qualsiasi catetere a permanenza o tubo di drenaggio (come un tubo per nefrostomia percutanea, un catetere di Foley a permanenza, un tubo per il drenaggio della bile o un catetere pleurico/peritoneale/pericardico); è consentito l’uso di dispositivi di accesso venoso centrale dedicati come cateteri Port-A-Cath® o Hickman®.

(9) Farmaci precedenti:

1. Terapia mirata al CD19.
2. Uso di clorambucile o cladribina entro 3 mesi prima dell'arruolamento o uso di PEG-asparaginasi entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
3. Iniezione di vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
4. Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
5. Qualsiasi farmaco utilizzato per il trattamento della GVHD nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento (come inibitori della calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina o salidroside) o l'uso di anticorpi immunosoppressori (come anti-CD20, anti-fattore di necrosi tumorale, anti-interleuchina- 6, o recettore anti-interleuchina-6) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
6. Terapia immunostimolante o immunosoppressiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento (come interferone alfa, interferone beta, IL-2, enoxaparina, efalizumab, alemtuzumab, tacrolimus o micofenolato).
7. Qualsiasi terapia sistemica con molecole di checkpoint immunitario inibitorio/stimolante entro 4 settimane prima dell'arruolamento (ad esempio, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB, ecc.).
8. Uso di farmaci citotossici sistemici entro 2 settimane prima dell'arruolamento, inclusa la chemioterapia di mantenimento a basse dosi giornaliera o settimanale (come ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina, clorambucile o mefalan, vincristina, ecc.).
9. Fattori di crescita ad azione prolungata entro 14 giorni prima del prelievo singolo (come pegfilgrastim) o fattori di crescita ad azione breve entro 5 giorni prima del prelievo singolo o farmaci utilizzati per la mobilizzazione cellulare (come G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Ricezione della radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
11. Deve evitare dosi farmacologiche di corticosteroidi (>5 mg/die di prednisone o equivalente) e altri farmaci immunosoppressori nei 7 giorni precedenti il ​​prelievo singolo.
12. Uso di venetoclax (inibitore di BCL-2) entro 4 giorni prima del prelievo singolo.
13. Terapie mirate a breve durata d'azione (come gli inibitori della tirosina chinasi) entro 72 ore prima del prelievo singolo.
14. Uso di idelalisib (inibitore orale di PI3Kδ) entro 2 giorni prima del prelievo singolo.
15. Uso di lenalidomide entro 1 giorno prima del prelievo singolo.

(10) Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva che utilizza il sistema di classificazione GVHD acuta CIBMTR ≥ grado 2 o che richiede steroidi sistemici superiori alle dosi fisiologiche.

(11) Storia di malattie autoimmuni negli ultimi 2 anni (come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico) che hanno provocato danni agli organi terminali o che hanno richiesto una terapia immunosoppressiva/modificante la malattia sistemica.

(12) Storia di infarto miocardico, chirurgia vascolare cardiaca o impianto di stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.

(13) Storia di sindromi genetiche associate a insufficienza del midollo osseo, come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Costello, la sindrome di Shwachman-Diamond, ecc.

(14) Trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che ha richiesto terapia anticoagulante sistemica negli ultimi 6 mesi. I soggetti devono essere in terapia anticoagulante profilattica.

(15) Tumori maligni concomitanti passati o presenti (esclusi il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma mammario/cervicale in situ e altri tumori maligni che non sono stati trattati ed efficacemente controllati negli ultimi cinque anni).

(16) Uso di altri medicinali sperimentali nei 30 giorni precedenti lo screening.

(17) Donne in gravidanza o in allattamento in età fertile, a causa dei potenziali rischi della chemioterapia per il feto o il neonato. Le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.

(18) Soggetti non disposti a praticare la contraccezione dall'accordo al completamento del trattamento della chemioterapia condizionale o dell'infusione di CAR T entro 12 mesi (a seconda di quale sia il periodo più lungo).

(19) Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.

(20) È improbabile che i soggetti, a giudizio dello sperimentatore, completino tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, compreso il follow-up, o rispettino i requisiti dello studio.

(21) Utilizzo precedente di prodotti a base di cellule CAR-T o altre terapie con cellule T geneticamente modificate.