Anti-CD19-CAR-T sejtek visszaeső/refrakter B-sejtes daganatos betegekben.

Bevételi kritériumok:

1. Önkéntes részvétel a klinikai vizsgálatban; a magánszemély vagy törvényes gyám teljes mértékben megérti a vizsgálatot, és az informált hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásával hozzájárul ahhoz; hajlandó és képes megfelelni minden vizsgálati eljárásnak.
2. Életkor 18-70 év között.

3. Olyan betegek, akik a jelenlegi standard kezelések (beleértve az allogén vagy autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt) után refrakterek vagy kiújultak, és nem alkalmasak más kezelési lehetőségekre, például egy második vérképző őssejt-transzplantációra.

   1. A kiújult/refrakter B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL) a következők egyikeként definiálható:

      - Elsődleges refrakter betegség

      - Első relapszus, ha az első remisszió ≤12 hónapig tartott

      • Relapszus vagy refrakter betegség két vagy több szisztémás terápia után
      • Relapszus vagy refrakter betegség allogén transzplantáció után, feltéve, hogy a transzplantáció óta legalább 100 nap telt el a beiratkozás időpontjában, és a felvételt megelőzően legalább 4 hétig nem használtak immunszuppresszív gyógyszereket, kivéve az alacsony dózisú szteroidokat (≤5 mg). prednizon vagy azzal egyenértékű).
   2. Azok a Ph+ B-sejtes ALL-ben szenvedő alanyok, akik nem tolerálják a tirozin-kináz-gátlókkal (TKI-k) való kezelést, vagy nem alkalmasak arra, hogy legalább két különböző TKI-kezelést követően visszaeső/refrakter betegségük van.

   3. A kiújult/refrakter B-sejtes non-Hodgkin limfóma (NHL) az alábbiak egyikeként definiálható:

      1. Nincs válasz az első vonalbeli kezelésre (elsődleges refrakter betegség); az első vonalbeli kemoterápiára intoleráns alanyok kizárása – PD, mint az első vonalbeli kezelésre adott legjobb válasz – A legjobb válasz legalább 4 első vonalbeli kezelési ciklus (például 4 RCHOP ciklus) után az SD, és az SD időtartama a kezelés után az utolsó adag nem haladja meg a 6 hónapot.
      2. Nincs válasz a második vonalbeli vagy az azt követő kezelésekre – PD mint a legjobb válasz a legutóbbi kezelési rendre – A legjobb válasz az utolsó vonalbeli kezelés legalább 2 ciklusa után az SD, és az SD időtartama az utolsó adag után nem haladja meg a 6 hónapok.

      3. Tűzálló az ASCT után

         - A betegség progressziója vagy relapszusa ≤12 hónappal az ASCT után (a visszaesést biopsziával kell megerősíteni).

         • Ha az ASCT után mentőterápiát adnak, az alanyoknak nem kellett reagálniuk vagy nem volt relapszus az utolsó vonalbeli kezelés után.
4. A csontvelő-kenet jelentések szerint a tumorsejtek száma ≥5% ALL betegben.
5. A refrakter vagy relapszusos NHL-ben szenvedő betegek az alábbi altípusok egyikével találkoznak:

1) DLBCL-NOS. 2) Primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma (PMBCL). 3) A transzformált follikuláris limfóma (TFL), amelyet korábban follikuláris limfóma kemoterápiával kezeltek, később a DLBCL után refrakter betegséggé alakult át.

4) Köpenysejtes limfóma. 5) Magas fokú B-sejtes limfóma. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG teljesítmény állapota ≤2.

(7) A becsült élettartam legalább 12 hét.

(8) Megfelelő vénás hozzáférés (egyszeri gyűjtéshez), és nincs más ellenjavallat a vérsejtek szétválasztásához.

(9) A szűréskor kapott laboratóriumi vizsgálati eredményeknek meg kell felelniük az alábbi követelményeknek, és az alanyok nem kaphatnak telepstimuláló faktort (G-CSF/PEG-CSF) a hematológiai vizsgálatot megelőző 2 héten belül (kivéve az alacsony dózisú szteroidokat):

1) Abszolút neutrofilszám ≥1,0×10^9/L, MINDEN alkalmasságot a vizsgálónak kell meghatároznia.

2) Hemoglobin ≥60 g/L (vörösvérsejt transzfúzió nélkül 14 napon belül). 3) Vérlemezkék ≥50×10^9/L, MINDEN alkalmasságot a vizsgáló határozza meg. 4) Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; ha nem elegendő, és a T-sejt aránya magas a limfocita alcsoportban, a vizsgáló megbeszélheti a szponzorral.

5) A szérum összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN). 6) Aszpartát transzamináz (AST), alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 × ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN és kreatinin clearance ≥60 ml/perc.

(10) A bal kamrai ejekciós frakció ≥45%, az echocardiographia (ECHO) azt igazolja, hogy nincs klinikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülem (kivéve a nyomokat vagy fiziológiát), és az elektrokardiográfiás eredményeknek nincs klinikai jelentősége.

(11) Alapérték oxigéntelítettség szobalevegőben >92%.

(12) A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (a műtéti sterilizáción átesett, vagy legalább 2 éve posztmenopauzás nők nem minősülnek fogamzóképes korú nőnek).

Kizárási kritériumok:

(1) MINDEN központi idegrendszeri rendellenességgel, kivéve a klinikailag nyilvánvaló neurológiai elváltozásokat CNS-2 és CNS-3.

1) CNS-3 betegség, amelyet a cerebrospinális folyadékban (CSF) kimutatható daganatsejtekként határoznak meg, ≥5 WBC/mm3-rel, neurológiai elváltozásokkal vagy anélkül.

2) CNS-2 betegség, amelyet a CSF-ben kimutatható tumorsejtekként határoznak meg, <5 WBC/mm3-rel és neurológiai elváltozásokkal.

Megjegyzés: A CNS-1-ben (a CSF-ben nem észlelt tumorsejtek) és a CNS-2-ben szenvedő alanyok, akiknél nincs klinikailag nyilvánvaló neurológiai elváltozás, alkalmasak ebbe a vizsgálatba.

(2) Központi idegrendszeri limfóma bizonyítéka agy MRI-n; aktív primer központi idegrendszeri DLBCL, kivéve, ha a központi idegrendszer érintettségét hatékonyan kezelték (azaz a résztvevők tünetmentesek), és több mint 4 hét telt el a helyi kezelés óta a felvétel előtt.

(3) Aktív központi idegrendszeri betegségek, például epilepszia, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, kisagyi betegségek vagy bármely, a központi idegrendszert érintő autoimmun betegség.

(4) A CD19+ rosszindulatú daganatoktól eltérő rosszindulatú daganatok a kórtörténetében vagy egyidejűleg.

(5) Klinikailag jelentős szívbetegségek vagy gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált szívritmuszavarok.

(6) Ellenőrizetlen gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések jelenléte vagy gyanúja, vagy intravénás antibiotikum terápia szükséges; egyszerű húgyúti fertőzések és szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha a kezelésre reagál, és a szponzor orvosi megfigyelőjével történt egyeztetést követően.

(7) Hepatitis B (pozitív hepatitis B felületi antigénre és/vagy pozitív hepatitis B magantitestre, hepatitis B DNS-sel >1000 kópia/ml) és hepatitis C (pozitív hepatitis C antitestre); szifilisz, humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.

(8) Bármilyen beépített katéter vagy drenázscső (például perkután nephrostomás cső, állandó Foley katéter, epeelvezető cső vagy pleurális/peritoneális/perikardiális katéter) jelenléte; dedikált központi vénás hozzáférési eszközök, például Port-A-Cath® vagy Hickman® katéterek használata megengedett.

(9) Előzetes gyógyszeres kezelés:

1. CD19-célzott terápia.
2. Klorambucil vagy kladribin használata a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül, vagy PEG-aszparagináz használata a beiratkozást megelőző 3 héten belül.
3. Élő vakcinák beadása a beiratkozást megelőző 4 héten belül.
4. Donor limfocita infúzió (DLI) a beiratkozást megelőző 28 napon belül.
5. Bármilyen gyógyszer, amelyet a beiratkozást megelőző 4 héten belül GVHD-kezelésre használtak (például kalcineurin-gátlók, metotrexát, mikofenolát, rapamicin vagy szalidrozid), vagy immunszuppresszív antitestek (például anti-CD20, anti-tumor nekrózis faktor, anti-interleukin- 6 vagy anti-interleukin-6 receptor) a beiratkozást megelőző 4 héten belül.
6. Immunstimuláló vagy immunszuppresszív terápia a beiratkozást megelőző 4 héten belül (például interferon-alfa, interferon-béta, IL-2, enoxaparin, efalizumab, alemtuzumab, takrolimusz vagy mikofenolát).
7. Bármilyen szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrzési pont molekulaterápia a beiratkozást megelőző 4 héten belül (pl. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40 agonisták, 4-1BB agonisták stb.).
8. Szisztémás citotoxikus gyógyszerek alkalmazása a felvételt megelőző 2 héten belül, beleértve a napi vagy heti alacsony dózisú fenntartó kemoterápiát (például ciklofoszfamid, ifoszfamid, bendamusztin, klorambucil vagy mefalán, vinkrisztin stb.).
9. Hosszú hatású növekedési faktorok az egyszeri begyűjtést megelőző 14 napon belül (például pegfilgrasztim), vagy rövid hatású növekedési faktorok az egyszeri begyűjtést megelőző 5 napon belül, vagy a sejtmobilizálásra használt gyógyszerek (például G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. A sugárkezelés átvétele a beiratkozást megelőző 2 héten belül.
11. Kerülni kell a kortikoszteroidok (>5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) és más immunszuppresszív szerek farmakológiai dózisait az egyszeri begyűjtést megelőző 7 napon belül.
12. A venetoclax (BCL-2 inhibitor) használata az egyszeri begyűjtést megelőző 4 napon belül.
13. Rövid hatású célzott terápiák (például tirozin-kináz inhibitorok) az egyszeri begyűjtést megelőző 72 órán belül.
14. Idelalisib (orális PI3Kδ inhibitor) alkalmazása az egyszeri begyűjtést megelőző 2 napon belül.
15. A lenalidomid egyszeri begyűjtést megelőző 1 napon belüli alkalmazása.

(10) Aktív graft versus-host betegség (GVHD) CIBMTR akut GVHD osztályozási rendszerrel ≥ 2. fokozat, vagy fiziológiás dózisoknál nagyobb szisztémás szteroidokat igényel.

(11) Az elmúlt 2 évben előforduló autoimmun betegségek (például Crohn-betegség, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus), amelyek végszervkárosodást okoztak, vagy szisztémás immunszuppresszív/betegségmódosító terápiát igényelnek.

(12) Szívinfarktus, szív-érrendszeri műtét vagy stent beültetés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a kórelőzményben a felvételt megelőző 12 hónapon belül.

(13) A csontvelő-elégtelenséghez kapcsolódó genetikai szindrómák története, mint például a Fanconi-vérszegénység, a Costello-szindróma, a Shwachman-Diamond-szindróma stb.

(14) Tünetekkel járó mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia, amely szisztémás antikoagulációt igényel az elmúlt 6 hónapban. Az alanyoknak profilaktikus véralvadásgátló kezelést kell kapniuk.

(15) Múltbeli vagy jelenlegi egyidejű rosszindulatú daganatok (kivéve a bőr bazálissejtes karcinómát, az in situ emlő-/méhnyakkarcinómát és egyéb olyan rosszindulatú daganatokat, amelyeket az elmúlt öt évben nem kezeltek és nem kezeltek hatékonyan).

(16) Egyéb vizsgálati gyógyszer alkalmazása a szűrést megelőző 30 napon belül.

(17) Terhes vagy szoptató fogamzóképes korú nők, a kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​lehetséges kockázata miatt. Azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy legalább 2 éve posztmenopauzában éltek, nem számítanak fogamzóképesnek.

(18) Azok az alanyok, akik nem hajlandók fogamzásgátlást gyakorolni a megállapodástól a feltételes kemoterápia vagy a CAR T infúzió 12 hónapon belüli befejezéséig (amelyik hosszabb).

(19) Minden olyan egészségügyi állapot, amely megzavarhatja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.

(20) Az alanyok a vizsgáló megítélése szerint nem valószínű, hogy elvégzik az összes protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követést is, vagy megfelelnek a vizsgálati követelményeknek.

(21) Bármely CAR-T-sejt-termék vagy más, genetikailag módosított T-sejt-terápia korábbi használata.