Komórki T anty-CD19-CAR-T u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie nowotworem z komórek B.

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolny udział w badaniu klinicznym; osoba fizyczna lub opiekun prawny w pełni rozumie i wyraża zgodę na badanie, podpisując Formularz świadomej zgody (ICF); chętnych i zdolnych do przestrzegania wszystkich procedur próbnych.
2. Wiek 18-70 lat.

3. Pacjenci z opornością na leczenie lub nawrotem choroby po obecnym standardowym leczeniu (w tym allogenicznym lub autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych) i niekwalifikujący się do innych opcji leczenia, takich jak drugi przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.

   1. Nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B (ALL) definiuje się jako jedną z poniższych:

      - Pierwotna choroba oporna na leczenie

      - Pierwszy nawrót, jeśli pierwsza remisja trwała ≤12 miesięcy

      • Nawrót lub oporność choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia ogólnoustrojowego
      • Nawrót lub oporność choroby po przeszczepieniu allogenicznym, pod warunkiem, że od przeszczepienia w momencie włączenia upłynęło co najmniej 100 dni i przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem nie stosowano żadnych leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem małych dawek steroidów (≤5 mg) prednizon lub jego odpowiednik).
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z ALL z komórek Ph+ z komórek B, którzy nie tolerują lub nie kwalifikują się do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub u których występuje nawrót/oporność choroby po otrzymaniu co najmniej dwóch różnych terapii TKI.

   3. Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy z komórek B (NHL) definiuje się jako jeden z poniższych:

      1. Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie); z wyłączeniem pacjentów nietolerujących chemioterapii pierwszej linii - PD jako najlepsza odpowiedź na leczenie pierwszej linii - Najlepsza odpowiedź po co najmniej 4 cyklach leczenia pierwszej linii (takich jak 4 cykle RCHOP) to SD, a czas trwania SD po ostatnia dawka nie przekracza 6 miesięcy.
      2. Brak odpowiedzi na leczenie drugiej linii lub kolejne - PD jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia - Najlepsza odpowiedź po co najmniej 2 cyklach leczenia ostatniej linii to SD, a czas trwania SD od ostatniej dawki nie przekracza 6 miesiące.

      3. Oporny po ASCT

         - Progresja lub nawrót choroby ≤ 12 miesięcy po ASCT (nawrót musi zostać potwierdzony biopsją).

         • Jeżeli po ASCT stosuje się leczenie ratunkowe, u pacjentów nie może wystąpić żadna odpowiedź lub nawrót choroby po leczeniu ostatniego rzutu.
4. Raporty z rozmazu szpiku kostnego wykazujące liczbę komórek nowotworowych ≥5% u WSZYSTKICH pacjentów.
5. Pacjenci z opornym na leczenie lub nawrotowym NHL spełniają jeden z następujących podtypów:

1) DLBCL-NOS. 2) Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL). 3) Transformowany chłoniak grudkowy (TFL), wcześniej leczony chemioterapią chłoniaka grudkowego, następnie przekształcony w chorobę oporną na leczenie po DLBCL.

4) Chłoniak z komórek płaszcza. 5) Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości. 6) CLL/SLL.

(6) Stan sprawności ECOG ≤2.

(7) Szacunkowa długość życia co najmniej 12 tygodni.

(8) Odpowiedni dostęp żylny (do jednorazowego pobrania) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

(9) Wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego muszą spełniać następujące wymagania, a badani nie mogą otrzymywać czynników stymulujących kolonie (G-CSF/PEG-CSF) w ciągu 2 tygodni przed oceną hematologiczną (z wyjątkiem małych dawek steroidów):

1) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×10^9/l, kwalifikowalność ALL zostanie ustalona przez badacza.

2) Hemoglobina ≥60 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 14 dni). 3) Płytki krwi ≥50×10^9/L, kwalifikowalność WSZYSTKICH zostanie określona przez badacza. 4) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5×10^9/l; jeśli jest niewystarczający, a odsetek limfocytów T jest wysoki w podzbiorze limfocytów, badacz może omówić to ze sponsorem.

5) Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5× górna granica normy (GGN). 6) Transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5× GGN. 7) Kreatynina <1,5× GGN i klirens kreatyniny ≥60 mL/min.

(10) Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45%, echokardiografia (ECHO) potwierdza brak klinicznie istotnego płynu w osierdziu (z wyjątkiem śladowego lub fizjologicznego), a wyniki elektrokardiografii nie mają znaczenia klinicznego.

(11) Bazowe nasycenie tlenem w powietrzu w pomieszczeniu > 92%.

(12) Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne testy ciążowe z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za kobiety zdolne do zajścia w ciążę).

Kryteria wyłączenia:

(1) WSZYSCY z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, z wyłączeniem klinicznie widocznych zmian neurologicznych w CNS-2 i CNS-3.

1) Choroba CNS-3, definiowana jako wykrywalne komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), z liczbą białych krwinek ≥5 na mm3, ze zmianami neurologicznymi lub bez.

2) Choroba CNS-2, definiowana jako wykrywalne komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym, z liczbą białych krwinek < 5 na mm3 i zmianami neurologicznymi.

Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci z CNS-1 (w płynie mózgowo-rdzeniowym nie wykryto komórek nowotworowych) i CNS-2 bez klinicznie widocznych zmian neurologicznych.

(2) Dowody na chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego w MRI mózgu; aktywny pierwotny ośrodkowy układ nerwowy DLBCL, chyba że zajęcie ośrodkowego układu nerwowego zostało skutecznie wyleczone (tj. uczestnicy nie mają objawów), a od leczenia miejscowego przed włączeniem do badania upłynęły > 4 tygodnie.

(3) Aktywne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak epilepsja, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroby móżdżku lub wszelkie choroby autoimmunologiczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego.

(4) Choroby nowotworowe inne niż CD19+ w wywiadzie lub współistniejące.

(5) Klinicznie istotne choroby serca lub arytmie, których nie można kontrolować lekami.

(6) Obecność lub podejrzenie niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej lub wymagającej dożylnej antybiotykoterapii; proste zakażenia dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na leczenie i po konsultacji z monitorującym stanem zdrowia sponsora.

(7) Wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub dodatni na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C); kiła, zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

(8) Obecność cewnika założonego na stałe lub rurki drenażowej (takiej jak rurka do przezskórnej nefrostomii, cewnik Foleya założonej na stałe, rurka do drenażu żółci lub cewnik do opłucnej/otrzewnowej/osierdzia); dozwolone jest stosowanie dedykowanych urządzeń do centralnego dostępu żylnego, takich jak cewniki Port-A-Cath® lub Hickman®.

(9) Wcześniejsze leki:

1. Terapia ukierunkowana na CD19.
2. Stosowanie chlorambucylu lub kladrybiny w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub zastosowanie PEG-asparaginazy w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
3. Wstrzyknięcie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
4. Infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
5. Wszelkie leki stosowane w leczeniu GVHD w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (takie jak inhibitory kalcyneuryny, metotreksat, mykofenolan, rapamycyna lub salidrozyd) lub stosowanie przeciwciał immunosupresyjnych (takich jak anty-CD20, przeciw czynnikowi martwicy nowotworu, przeciw interleukinie) 6 lub receptor anty-interleukiny-6) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
6. Terapia immunostymulująca lub immunosupresyjna w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (taka jak interferon alfa, interferon beta, IL-2, enoksaparyna, efalizumab, alemtuzumab, takrolimus lub mykofenolan).
7. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia molekularna hamująca/stymulująca immunologiczny punkt kontrolny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (np. ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agoniści OX40, agoniści 4-1BB itp.).
8. Stosowanie ogólnoustrojowych leków cytotoksycznych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, w tym codziennej lub cotygodniowej chemioterapii podtrzymującej w małych dawkach (takich jak cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, chlorambucyl lub mefalan, winkrystyna itp.).
9. Długo działające czynniki wzrostu w ciągu 14 dni przed pojedynczym pobraniem (takie jak pegfilgrastym) lub krótko działające czynniki wzrostu w ciągu 5 dni przed pojedynczym pobraniem lub leki stosowane w celu mobilizacji komórek (takie jak G-CSF/PEG-CSF, pleryksafor).
10. Otrzymanie radioterapii w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
11. Należy unikać dawek farmakologicznych kortykosteroidów (>5 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednika) i innych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed pojedynczym pobraniem.
12. Zastosowanie wenetoklaksu (inhibitor BCL-2) w ciągu 4 dni przed pojedynczym pobraniem.
13. Krótko działające terapie celowane (takie jak inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 72 godzin przed pojedynczym pobraniem.
14. Stosowanie idelalizybu (doustnego inhibitora PI3Kδ) w ciągu 2 dni przed pojedynczym pobraniem.
15. Stosowanie lenalidomidu w ciągu 1 dnia przed pojedynczym pobraniem.

(10) Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) z zastosowaniem systemu ostrej oceny GVHD ≥ stopnia 2 według CIBMTR lub wymagająca ogólnoustrojowego stosowania steroidów w dawkach większych niż fizjologiczne.

(11) Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) skutkujące uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej/modyfikującej przebieg choroby.

(12) Historia zawału mięśnia sercowego, operacji kardiochirurgicznej lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej lub innych istotnych klinicznie chorób serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.

(13) Historia zespołów genetycznych związanych z niewydolnością szpiku kostnego, takich jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Costello, zespół Shwachmana-Diamonda itp.

(14) Objawowa zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci muszą przyjmować profilaktyczne leki przeciwzakrzepowe.

(15) Nowotwory współistniejące w przeszłości lub obecnie (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów złośliwych, które nie były leczone i skutecznie kontrolowane w ciągu ostatnich pięciu lat).

(16) Stosowanie innych badanych produktów leczniczych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.

(17) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w wieku rozrodczym, ze względu na potencjalne ryzyko chemioterapii dla płodu lub niemowlęcia. Kobiet, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie uważa się za kobiety zdolne do zajścia w ciążę.

(18) Osoby, które nie chcą stosować antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody do zakończenia leczenia warunkową chemioterapią lub wlewem CAR T w ciągu 12 miesięcy (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).

(19) Wszelkie schorzenia, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.

(20) W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnicy ukończyli wszystkie wymagane protokołem wizyty studyjne lub procedury, w tym wizyty kontrolne, lub spełnili wymagania badania.

(21) Wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek produktów CAR-T związanych z komórkami T lub innych genetycznie zmodyfikowanych terapii komórkami T.