Анти-CD19-CAR-T-клетки у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными B-клеточными опухолями.

Критерии включения:

1. Добровольное участие в клиническом исследовании; физическое лицо или законный опекун полностью понимает и соглашается на исследование, подписав Форму информированного согласия (ICF); готовы и способны соблюдать все процедуры судебного разбирательства.
2. Возраст от 18-70 лет.

3. Пациенты с рефрактерностью или рецидивом после текущих стандартных методов лечения (включая аллогенную или аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток) и не подходящие для других вариантов лечения, таких как повторная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

   1. Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) определяется как одно из следующих:

      - Первичное рефрактерное заболевание

      - Первый рецидив, если первая ремиссия составила ≤12 месяцев.

      • Рецидив или рефрактерное заболевание после двух или более линий системной терапии.
      • Рецидив или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации, при условии, что с момента трансплантации на момент включения прошло не менее 100 дней и иммунодепрессанты не применялись в течение как минимум 4 недель до включения, за исключением низких доз стероидов (<5 мг). преднизолон или его эквивалент).
   2. К участию в исследовании допускаются субъекты с Ph+ B-клеточным ОЛЛ, которые не переносят или не имеют права на лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) или имеют рецидив/рефрактерность заболевания после получения как минимум двух различных методов лечения ИТК.

   3. Рецидивирующая/рефрактерная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ) определяется как одно из следующих состояний:

      1. Отсутствие ответа на лечение первой линии (первично-рефрактерное заболевание); за исключением субъектов с непереносимостью химиотерапии первой линии. - ПД как лучший ответ на лечение первой линии. - Наилучшим ответом после как минимум 4 циклов лечения первой линии (например, 4 циклов RCHOP) является SD, а длительность SD после последняя доза не превышает 6 месяцев.
      2. Отсутствие ответа на лечение второй линии или последующие препараты - ПД как лучший ответ на самую последнюю схему лечения - Наилучший ответ после как минимум 2 циклов лечения последней линии - СД, а продолжительность СД после последней дозы не превышает 6 месяцы.

      3. Рефрактерность после АТСК

         - Прогрессирование заболевания или рецидив через 12 месяцев после ТГСК (рецидив должен быть подтвержден биопсией).

         • Если после ТГСК проводится терапия спасения, у субъектов не должно быть ответа или рецидива после лечения последней линии.
4. Отчеты о мазках костного мозга показывают наличие опухолевых клеток ≥5% у ВСЕХ пациентов.
5. Пациенты с рефрактерной или рецидивирующей НХЛ относятся к одному из следующих подтипов:

1) ДЛБКЛ-НОС. 2) Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ). 3) Трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ), ранее лечившаяся химиотерапией фолликулярной лимфомы, впоследствии трансформировавшаяся в рефрактерное заболевание после DLBCL.

4) Мантийноклеточная лимфома. 5) В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности. 6) ХЛЛ/СЛЛ.

(6) Статус производительности ECOG ≤2.

(7) Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.

(8) Адекватный венозный доступ (для однократного сбора) и отсутствие других противопоказаний к выделению клеток крови.

(9) Результаты лабораторных исследований при скрининге должны соответствовать следующим требованиям, и субъекты не должны получать колониестимулирующие факторы (G-CSF/PEG-CSF) в течение 2 недель до гематологического обследования (за исключением низких доз стероидов):

1) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×10^9/л, ВСЕ критерии приемлемости определяются исследователем.

2) Гемоглобин ≥60 г/л (без переливания эритроцитарной массы в течение 14 дней). 3) Тромбоциты ≥50×10^9/л, ВСЕ критерии соответствия определяются исследователем. 4) Абсолютное количество лимфоцитов (АЛЧ) ≥ 0,5×10^9/л; если этого недостаточно и доля Т-клеток высока в субпопуляции лимфоцитов, исследователь может обсудить это со спонсором.

5) Общий билирубин сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН). 6) Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5× ВГН. 7) Креатинин <1,5× ВГН и клиренс креатинина ≥60 мл/мин.

(10) Фракция выброса левого желудочка ≥45%, эхокардиография (ЭХО) не подтверждает отсутствие клинически значимого перикардиального выпота (за исключением следового или физиологического), а результаты электрокардиографии не имеют клинического значения.

(11) Базовое насыщение кислородом воздуха в помещении >92%.

(12) Женщины детородного возраста должны иметь отрицательные результаты тестов на беременность в сыворотке или моче (женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 2 лет, не считаются женщинами детородного возраста).

Критерий исключения:

(1) ВСЕ с нарушениями центральной нервной системы, за исключением клинически выраженных неврологических изменений ЦНС-2 и ЦНС-3.

1) Заболевание ЦНС-3, определяемое как обнаруживаемые опухолевые клетки в спинномозговой жидкости (СМЖ) с ≥5 лейкоцитов на мм3, с неврологическими изменениями или без них.

2) Заболевание ЦНС-2, определяемое как обнаружение опухолевых клеток в спинномозговой жидкости с <5 лейкоцитов на мм3 и неврологические изменения.

Примечание. Для участия в этом исследовании подходят субъекты с ЦНС-1 (опухолевые клетки в спинномозговой жидкости не обнаружены) и ЦНС-2 без клинически очевидных неврологических изменений.

(2) Признаки лимфомы центральной нервной системы на МРТ головного мозга; активная первичная DLBCL центральной нервной системы, за исключением случаев, когда поражение центральной нервной системы было эффективно вылечено (т. е. у участников нет симптомов), и с момента местного лечения до включения в исследование прошло > 4 недель.

(3) Активные заболевания центральной нервной системы, такие как эпилепсия, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевания мозжечка или любые аутоиммунные заболевания, поражающие центральную нервную систему.

(4) В анамнезе или сопутствующие злокачественные новообразования, кроме злокачественных опухолей CD19+.

(5) Клинически значимые заболевания сердца или аритмии, не контролируемые медикаментозно.

(6) Наличие или подозрение на неконтролируемые грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции или необходимость внутривенной терапии антибиотиками; Простые инфекции мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на лечение и после консультации с медицинским наблюдателем спонсора.

(7) гепатит В (положительный на поверхностный антиген гепатита В и/или положительный на коровые антитела гепатита В с ДНК гепатита В >1000 копий/мл) и гепатит С (положительный на антитела гепатита С); сифилис, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

(8) Наличие любого постоянного катетера или дренажной трубки (например, чрескожной нефростомической трубки, постоянного катетера Фолея, желчевыводящей трубки или плеврального/перитонеального/перикардиального катетера); разрешено использование специальных устройств для центрального венозного доступа, таких как катетеры Port-A-Cath® или Hickman®.

(9) Предыдущее лечение:

1. CD19-таргетная терапия.
2. Использование хлорамбуцила или кладрибина в течение 3 месяцев до включения в исследование или использование ПЭГ-аспарагиназы в течение 3 недель до включения в исследование.
3. Инъекция живых вакцин в течение 4 недель до включения в исследование.
4. Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 28 дней до включения в исследование.
5. Любые препараты, использованные для лечения РТПХ в течение 4 недель до включения в исследование (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат, микофенолат, рапамицин или салидрозид) или использование иммуносупрессивных антител (таких как анти-CD20, анти-фактор некроза опухоли, анти-интерлейкин). 6 или анти-интерлейкин-6-рецептор) в течение 4 недель до включения в исследование.
6. Иммуностимулирующая или иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до включения в исследование (например, интерферон-альфа, интерферон-бета, IL-2, эноксапарин, эфализумаб, алемтузумаб, такролимус или микофенолат).
7. Любая системная ингибирующая/стимулирующая молекулярная терапия контрольных точек иммунитета в течение 4 недель до включения в исследование (например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, агонисты OX40, агонисты 4-1BB и т. д.).
8. Использование системных цитотоксических препаратов в течение 2 недель до включения в исследование, включая ежедневную или еженедельную поддерживающую химиотерапию в низких дозах (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин, хлорамбуцил или мефалан, винкристин и т. д.).
9. Факторы роста длительного действия в течение 14 дней до однократного сбора (например, пегфилграстим) или факторы роста короткого действия в течение 5 дней до однократного сбора или препараты, используемые для мобилизации клеток (например, G-CSF/PEG-CSF, плериксафор).
10. Получение лучевой терапии в течение 2 недель до зачисления.
11. Необходимо избегать приема фармакологических доз кортикостероидов (>5 мг/день преднизолона или его эквивалента) и других иммунодепрессантов в течение 7 дней до однократного сбора.
12. Использование венетоклакса (ингибитора BCL-2) в течение 4 дней до однократного сбора.
13. Таргетная терапия короткого действия (например, ингибиторы тирозинкиназы) в течение 72 часов до однократного сбора.
14. Использование иделалисиба (перорального ингибитора PI3Kδ) в течение 2 дней до однократного сбора.
15. Использование леналидомида в течение 1 дня до однократного сбора.

(10) Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с использованием системы классификации острой РТПХ CIBMTR ≥ 2 степени или требующая системных стероидов в дозах, превышающих физиологические.

(11) Аутоиммунные заболевания в анамнезе за последние 2 года (такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), приводящие к повреждению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессивной/модифицирующей заболевание терапии.

(12) Инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые операции или имплантация стента, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые заболевания сердца в анамнезе в течение 12 месяцев до включения в исследование.

(13) История генетических синдромов, связанных с недостаточностью костного мозга, таких как анемия Фанкони, синдром Костелло, синдром Швахмана-Даймонда и т. д.

(14) Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение последних 6 месяцев. Субъекты должны получать профилактическую антикоагулянтную терапию.

(15) Прошлые или настоящие сопутствующие злокачественные новообразования (за исключением базальноклеточной карциномы кожи, рака молочной железы/цервикальной железы in situ и других злокачественных новообразований, которые не лечились и не контролировались эффективно в течение последних пяти лет).

(16) Использование других исследуемых лекарственных средств в течение 30 дней до скрининга.

(17) Беременные или кормящие женщины детородного возраста из-за потенциальных рисков химиотерапии для плода или младенца. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными.

(18) Субъекты, не желающие практиковать контрацепцию с момента согласия до завершения лечения условной химиотерапией или инфузией CAR T в течение 12 месяцев (в зависимости от того, что дольше).

(19) Любые медицинские состояния, которые могут помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.

(20) Субъекты, по мнению исследователя, вряд ли смогут завершить все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующее наблюдение, или соблюдать требования исследования.

(21) Предыдущее использование любых продуктов CAR-T-клеток или других генетически модифицированных Т-клеточных методов лечения.