Anti-CD19-CAR-T-celler hos residiverende/refraktære B-celle-tumorpasienter.

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig deltakelse i den kliniske utprøvingen; den enkelte eller juridiske verge forstår og samtykker til studien ved å signere Informed Consent Form (ICF); villig og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer.
2. Alder mellom 18-70 år.

3. Pasienter som er refraktære eller har fått tilbakefall etter gjeldende standardbehandlinger (inkludert allogen eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon), og som ikke er egnet for andre behandlingsalternativer som en andre hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

   1. Residiverende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL) er definert som en av følgende:

      - Primær refraktær sykdom

      - Første tilbakefall hvis første remisjon var ≤12 måneder

      • Tilbakefall eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi
      • Tilbakefall eller refraktær sykdom etter allogen transplantasjon, forutsatt at det har gått minst 100 dager siden transplantasjonen på registreringstidspunktet, og ingen immunsuppressive legemidler har blitt brukt i minst 4 uker før registrering, bortsett fra lavdosesteroider (≤5 mg prednison eller tilsvarende).
   2. Personer med Ph+ B-celle ALL som er intolerante eller ikke kvalifisert for behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), eller har residiverende/refraktær sykdom etter å ha mottatt minst to forskjellige TKI-behandlinger, er kvalifisert.

   3. Tilbakefallende/refraktær B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL) er definert som ett av følgende:

      1. Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom); ekskluderer personer som ikke tåler førstelinjekjemoterapi - PD som beste respons på førstelinjebehandling - Beste respons etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (som 4 sykluser med RCHOP) er SD, og ​​varigheten av SD etter siste dose overstiger ikke 6 måneder.
      2. Ingen respons på andrelinjebehandlinger eller påfølgende behandlinger - PD som beste respons på det siste behandlingsregimet - Beste respons etter minst 2 sykluser med sistelinjebehandling er SD, og ​​varigheten av SD etter siste dose overstiger ikke 6 måneder.

      3. Ildfast etter ASCT

         - Sykdomsprogresjon eller tilbakefall ≤12 måneder etter ASCT (tilbakefall må bekreftes ved biopsi).

         • Hvis bergingsbehandling gis etter ASCT, må forsøkspersonene ikke ha hatt respons eller tilbakefall etter sistelinjebehandlingen.
4. Benmargsutstryksrapporter viser tumorceller ≥5 % hos ALLE pasienter.
5. Pasienter med refraktær eller residiverende NHL møter en av følgende undertyper:

1) DLBCL-NOS. 2) Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL). 3) Transformert follikulær lymfom (TFL), tidligere behandlet med follikulær lymfom kjemoterapi, deretter transformert til refraktær sykdom etter DLBCL.

4) Mantelcellelymfom. 5) Høygradig B-celle lymfom. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-ytelsesstatus ≤2.

(7) Estimert forventet levetid på minst 12 uker.

(8) Tilstrekkelig venøs tilgang (for enkel samling) og ingen andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller.

(9) Laboratorietestresultater ved screening må oppfylle følgende krav, og forsøkspersoner må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (G-CSF/PEG-CSF) innen 2 uker før hematologisk vurdering (unntatt lavdosesteroider):

1) Absolutt nøytrofiltall ≥1,0×10^9/L, ALLE kvalifikasjoner bestemmes av etterforskeren.

2) Hemoglobin ≥60 g/L (uten transfusjon av røde blodlegemer innen 14 dager). 3) Blodplater ≥50×10^9/L, ALLE kvalifikasjoner avgjøres av etterforskeren. 4) Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; hvis utilstrekkelig, og T-celleandelen er høy i lymfocyttundergruppen, kan etterforskeren diskutere med sponsoren.

5) Totalt serumbilirubin ≤1,5× øvre normalgrense (ULN). 6) Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN og kreatininclearance ≥60 ml/minutt.

(10) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥45 %, ekkokardiografi (ECHO) bekrefter ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon (bortsett fra spor eller fysiologisk), og elektrokardiografiresultater har ingen klinisk betydning.

(11) Baseline oksygenmetning i romluft >92 %.

(12) Kvinner i fertil alder må ha negative serum- eller uringraviditetstester (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller har vært postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som kvinner i fertil alder).

Ekskluderingskriterier:

(1) ALLE med avvik i sentralnervesystemet, unntatt klinisk tydelige nevrologiske endringer CNS-2 og CNS-3.

1) CNS-3 sykdom, definert som påvisbare tumorceller i cerebrospinalvæsken (CSF), med ≥5 WBC per mm3, med eller uten nevrologiske endringer.

2) CNS-2 sykdom, definert som påvisbare tumorceller i CSF, med <5 WBC per mm3, og nevrologiske endringer.

Merk: Personer med CNS-1 (ingen tumorceller påvist i CSF) og CNS-2 uten klinisk tydelige nevrologiske endringer er kvalifisert for denne studien.

(2) Bevis på lymfom i sentralnervesystemet på hjerne-MR; aktivt primært sentralnervesystem DLBCL, med mindre sentralnervesystemets involvering har blitt effektivt behandlet (dvs. deltakerne er asymptomatiske), og det har gått >4 uker siden lokal behandling før påmelding.

(3) Aktive sykdommer i sentralnervesystemet som epilepsi, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellare sykdommer eller autoimmune sykdommer som involverer sentralnervesystemet.

(4) Anamnese med eller samtidige maligniteter andre enn CD19+ maligniteter.

(5) Klinisk signifikante hjertesykdommer, eller arytmier som ikke kontrolleres av medisiner.

(6) Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrollerte sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner, eller som krever intravenøs antibiotikabehandling; enkle urinveisinfeksjoner og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt hvis de reagerer på behandling og etter konsultasjon med sponsors medisinske monitor.

(7) Hepatitt B (positiv for hepatitt B overflateantigen og/eller positiv for hepatitt B kjerneantistoff med hepatitt B DNA >1000 kopier/ml) og hepatitt C (positiv for hepatitt C antistoff); syfilis, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

(8) Tilstedeværelse av innlagt kateter eller dreneringsrør (som perkutan nefrostomitube, inneliggende Foley-kateter, galledrenasjerør eller pleura/peritonealt/perikardielt kateter); bruk av dedikerte enheter for sentral venetilgang som Port-A-Cath® eller Hickman® katetre er tillatt.

(9) Tidligere medisinering:

1. CD19-målrettet terapi.
2. Bruk av klorambucil eller kladribin innen 3 måneder før påmelding, eller bruk av PEG-asparaginase innen 3 uker før påmelding.
3. Injeksjon av levende vaksiner innen 4 uker før registrering.
4. Donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 28 dager før registrering.
5. Alle legemidler som brukes til GVHD-behandling innen 4 uker før innmelding (som kalsineurinhemmere, metotreksat, mykofenolat, rapamycin eller salidrosid), eller bruk av immundempende antistoffer (som anti-CD20, anti-tumor nekrosefaktor, anti-interleukin- 6, eller anti-interleukin-6-reseptor) innen 4 uker før påmelding.
6. Immunstimulerende eller immunsuppressiv behandling innen 4 uker før registrering (som interferon-alfa, interferon-beta, IL-2, enoksaparin, efalizumab, alemtuzumab, takrolimus eller mykofenolat).
7. Enhver systemisk hemmende/stimulerende immunsjekkpunkt-molekylterapi innen 4 uker før registrering (f.eks. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc.).
8. Bruk av systemiske cellegift innen 2 uker før påmelding, inkludert daglig eller ukentlig lavdose vedlikeholdskjemoterapi (som cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klorambucil eller mefalan, vinkristin, etc.).
9. Langtidsvirkende vekstfaktorer innen 14 dager før enkelt samling (som pegfilgrastim) eller korttidsvirkende vekstfaktorer innen 5 dager før enkelt samling eller legemidler som brukes til cellemobilisering (som G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Mottak av strålebehandling innen 2 uker før påmelding.
11. Må unngå farmakologiske doser av kortikosteroider (>5 mg/dag med prednison eller tilsvarende) og andre immunsuppressive legemidler innen 7 dager før enkelt samling.
12. Bruk av venetoclax (BCL-2-hemmer) innen 4 dager før enkelt samling.
13. Korttidsvirkende målrettede terapier (som tyrosinkinasehemmere) innen 72 timer før enkelt samling.
14. Bruk av idelalisib (oral PI3Kδ-hemmer) innen 2 dager før enkelt samling.
15. Bruk av lenalidomid innen 1 dag før enkelt samling.

(10) Aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) ved bruk av CIBMTR akutt GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller krever systemiske steroider høyere enn fysiologiske doser.

(11) Anamnese med autoimmune sykdommer de siste 2 årene (som Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus) som har resultert i endeorganskade eller som krever systemisk immunundertrykkende/sykdomsmodifiserende behandling.

(12) Anamnese med hjerteinfarkt, hjertekarkirurgi eller stentimplantasjon, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer innen 12 måneder før innmelding.

(13) Historie med genetiske syndromer assosiert med benmargssvikt, som Fanconi-anemi, Costello-syndrom, Shwachman-Diamond-syndrom, etc.

(14) Symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon i løpet av de siste 6 månedene. Forsøkspersonene må være på profylaktisk antikoagulasjon.

(15) Tidligere eller nåværende samtidige maligniteter (unntatt hudbasalcellekarsinom, bryst-/cervikalkarsinom in situ og andre maligniteter som ikke har blitt behandlet og effektivt kontrollert de siste fem årene).

(16) Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 30 dager før screening.

(17) Gravide eller ammende kvinner i fertil alder, på grunn av potensiell risiko for kjemoterapi for fosteret eller spedbarnet. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller har vært postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som fertile.

(18) Personer som ikke er villige til å praktisere prevensjon fra avtale til behandling fullføring av betinget kjemoterapi eller CAR T-infusjon innen 12 måneder (det som er lengst).

(19) Eventuelle medisinske tilstander som kan forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av studiebehandlingen.

(20) Det er usannsynlig at forsøkspersoner, etter etterforskerens vurdering, vil fullføre alle protokollpåkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølging, eller overholde studiekravene.

(21) Tidligere bruk av CAR-T-celleprodukter eller andre genetisk modifiserte T-celleterapier.