Anti-CD19-CAR-T-solut uusiutuneilla/refraktorisilla B-solukasvainpotilailla.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen kliiniseen tutkimukseen; henkilö tai laillinen huoltaja ymmärtää täysin tutkimuksen ja hyväksyy sen allekirjoittamalla tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF); halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia koemenettelyjä.
2. Ikä 18-70 vuotta.

3. Potilaat, jotka ovat refraktaarisia tai uusiutuneita nykyisten standardihoitojen (mukaan lukien allogeeninen tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) jälkeen ja jotka eivät sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon.

   1. Relapsoitunut/refraktiivinen B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) määritellään yhdeksi seuraavista:

      - Primaarinen tulenkestävä sairaus

      - Ensimmäinen relapsi, jos ensimmäinen remissio oli ≤12 kuukautta

      • Relapsi tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoidon jälkeen
      • Relapsi tai refraktaarinen sairaus allogeenisen transplantaation jälkeen edellyttäen, että siirrosta on kulunut vähintään 100 päivää ilmoittautumisajankohtana eikä immunosuppressiivisia lääkkeitä ole käytetty vähintään 4 viikkoon ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta pieniannoksisia steroideja (≤5 mg) prednisoni tai vastaava).
   2. Potilaat, joilla on Ph+ B-solu ALL ja jotka eivät siedä tai eivät kelpaa hoitoon tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI) tai joilla on uusiutunut/refraktorinen sairaus saatuaan vähintään kaksi erilaista TKI-hoitoa, ovat kelvollisia.

   3. Relapsoitunut/refraktiivinen B-solun non-Hodgkin-lymfooma (NHL) määritellään yhdeksi seuraavista:

      1. Ei vastetta ensilinjan hoidolle (primaari refraktorinen sairaus); poissulkemalla henkilöt, jotka eivät siedä ensimmäisen linjan kemoterapiaa - PD parhaana vasteena ensilinjan hoitoon - Paras vaste vähintään 4 ensilinjan hoitojakson (kuten 4 RCHOP-syklin) jälkeen on SD ja SD:n kesto hoidon jälkeen. viimeinen annos ei ylitä 6 kuukautta.
      2. Ei vastetta toisen linjan tai myöhemmillä hoidoilla - PD on paras vaste viimeisimpään hoito-ohjelmaan - Paras vaste vähintään 2 viimeisen linjan hoitojakson jälkeen on SD, ja SD:n kesto viimeisen annoksen jälkeen ei ylitä 6 kuukaudet.

      3. Tulenkestävä ASCT:n jälkeen

         - Taudin eteneminen tai uusiutuminen ≤12 kuukautta ASCT:n jälkeen (relapsi on vahvistettava biopsialla).

         • Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöillä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutumista viimeisen hoidon jälkeen.
4. Luuydinnäytteiden raportit osoittavat kasvainsoluja ≥ 5 % ALL-potilailla.
5. Potilaat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut NHL, täyttävät yhden seuraavista alatyypeistä:

1) DLBCL-NOS. 2) Primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma (PMBCL). 3) Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL), jota oli aiemmin hoidettu follikulaarisella lymfooman kemoterapialla, muuttui myöhemmin refraktaariseksi sairaudeksi DLBCL:n jälkeen.

4) Vaippasolulymfooma. 5) Korkea-asteen B-solulymfooma. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-suorituskykytila ​​≤2.

(7) Arvioitu elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.

(8) Riittävä laskimopääsy (kertakeräystä varten) eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

(9) Laboratoriotestitulosten seulonnassa on täytettävä seuraavat vaatimukset, eivätkä koehenkilöt saa olla saaneet pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (G-CSF/PEG-CSF) 2 viikon aikana ennen hematologista arviointia (paitsi pieniannoksiset steroidit):

1) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 10^9/L, KAIKKI kelpoisuus määritellään tutkijan toimesta.

2) Hemoglobiini ≥60 g/l (ilman punasolusiirtoa 14 päivän sisällä). 3) Verihiutaleet ≥50 × 10^9/L, KAIKKI kelpoisuus määritellään tutkijan toimesta. 4) Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l; jos riittämätön ja T-solujen osuus on korkea lymfosyyttialajoukossa, tutkija voi keskustella sponsorin kanssa.

5) Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). 6) Aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ≤2,5 × ULN. 7) Kreatiniini <1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/minuutti.

(10) Vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 %, kaikukardiografia (ECHO) ei vahvista kliinisesti merkittävää perikardiaalista effuusiota (lukuun ottamatta jälkiä tai fysiologisia), eikä elektrokardiografiatuloksilla ole kliinistä merkitystä.

(11) Perustason happisaturaatio huoneilmassa >92 %.

(12) Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiiviset seerumin tai virtsan raskaustestit (naisia, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka ovat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 2 vuotta, ei katsota hedelmällisessä iässä oleviksi naisiksi).

Poissulkemiskriteerit:

(1) KAIKKI, joilla on keskushermoston poikkeavuuksia, lukuun ottamatta kliinisesti ilmeisiä neurologisia muutoksia CNS-2 ja CNS-3.

1) CNS-3-sairaus, joka määritellään havaittavissa oleviksi kasvainsoluiksi aivo-selkäydinnesteessä (CSF), joissa on ≥5 valkosolua/mm3, neurologisten muutosten kanssa tai ilman.

2) CNS-2-sairaus, joka määritellään havaittavissa oleviksi kasvainsoluiksi aivo-selkäydinnesteessä, <5 valkosolua/mm3, ja neurologisia muutoksia.

Huomautus: Koehenkilöt, joilla on CNS-1 (ei kasvainsoluja havaittu CSF:ssä) ja CNS-2, joilla ei ole kliinisesti ilmeisiä neurologisia muutoksia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

(2) Todisteet keskushermoston lymfoomasta aivojen magneettikuvauksessa; aktiivinen primaarinen keskushermoston DLBCL, ellei keskushermoston osallisuutta ole hoidettu tehokkaasti (eli osallistujat ovat oireettomia), ja paikallisesta hoidosta on kulunut yli 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.

(3) Aktiiviset keskushermoston sairaudet, kuten epilepsia, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotaudit tai mitkä tahansa keskushermostoon liittyvät autoimmuunisairaudet.

(4) Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet kuin CD19+-pahanlaatuiset kasvaimet.

(5) Kliinisesti merkittävät sydänsairaudet tai rytmihäiriöt, joita ei voida hallita lääkityksellä.

(6) hallitsemattomien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäily tai suonensisäistä antibioottihoitoa vaativa; yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat hoitoon ja kun on kuultu sponsorin lääkärin kanssa.

(7) B-hepatiitti (positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille ja/tai positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, jonka hepatiitti B DNA:ta on > 1000 kopiota/ml) ja hepatiitti C (positiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle); kuppa, ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

(8) Pysyvän katetrin tai tyhjennysputken (kuten perkutaanisen nefrostomialetkun, Foley-kestokatetrin, sappiputken tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalisen katetrin) läsnäolo; erityisten keskuslaskimolaitteiden, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetrien, käyttö on sallittua.

(9) Aikaisempi lääkitys:

1. CD19-kohdennettu hoito.
2. Klorambusiilin tai kladribiinin käyttö 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai PEG-asparaginaasin käyttö 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
3. Elävien rokotteiden injektio 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
4. Luovuttajalymfosyytti-infuusio (DLI) 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Kaikki lääkkeet, joita on käytetty GVHD-hoitoon 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista (kuten kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti, mykofenolaatti, rapamysiini tai salidrosidi) tai immunosuppressiivisten vasta-aineiden käyttö (kuten anti-CD20, kasvainnekroositekijä, anti-interleukiini- 6 tai anti-interleukiini-6-reseptori) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
6. Immunostimuloiva tai immunosuppressiivinen hoito 4 viikon sisällä ennen osallistumista (kuten interferoni-alfa, interferoni-beeta, IL-2, enoksapariini, efalitsumabi, alemtutsumabi, takrolimuusi tai mykofenolaatti).
7. Mikä tahansa systeeminen inhiboiva/stimuloiva immuunijärjestelmän tarkistuspisteen molekyylihoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (esim. ipilimumabi, nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, OX40-agonistit, 4-1BB-agonistit jne.).
8. Systeemisten sytotoksisten lääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien päivittäinen tai viikoittainen pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (kuten syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini, klorambusiili tai mefalaani, vinkristiini jne.).
9. Pitkävaikutteiset kasvutekijät 14 päivän sisällä ennen kertakeräystä (kuten pegfilgrastiimi) tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät 5 päivän sisällä ennen kertakeräystä tai solujen mobilisaatioon käytetyt lääkkeet (kuten G-CSF/PEG-CSF, pleriksafori).
10. Sädehoidon vastaanotto 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
11. Kortikosteroidien (> 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden farmakologisia annoksia tulee välttää 7 päivän aikana ennen kertakäyttöä.
12. Venetoklaksin (BCL-2-estäjän) käyttö 4 päivän sisällä ennen kertakeräystä.
13. Lyhytvaikutteiset kohdennetut hoidot (kuten tyrosiinikinaasin estäjät) 72 tunnin sisällä ennen kertakeräystä.
14. Idelalisibin (suun kautta otettava PI3Kδ-inhibiittori) käyttö 2 päivän sisällä ennen kertaottoa.
15. Lenalidomidin käyttö 1 päivän sisällä ennen kertakeräystä.

(10) Aktiivinen graft-versus-host -tauti (GVHD), jossa käytetään CIBMTR:n akuuttia GVHD-luokitusjärjestelmää, ≥ aste 2 tai joka vaatii fysiologisia annoksia suurempia systeemisiä steroideja.

(11) Aiemmat autoimmuunisairaudet (kuten Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus) viimeisten kahden vuoden aikana, jotka ovat johtaneet pääteelinten vaurioihin tai vaativat systeemistä immuunijärjestelmää heikentävää/sairautta modifioivaa hoitoa.

(12) Anamneesissa sydäninfarkti, sydänverisuonikirurgia tai stentin istutus, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

(13) Aiemmat geneettiset oireyhtymät, jotka liittyvät luuytimen vajaatoimintaan, kuten Fanconi-anemia, Costello-oireyhtymä, Shwachman-Diamond-oireyhtymä jne.

(14) Oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota viimeisen 6 kuukauden aikana. Koehenkilöillä on oltava profylaktinen antikoagulaatio.

(15) Aiemmat tai nykyiset samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet (lukuun ottamatta ihon tyvisolusyöpää, rinta-/kohdunkaulan karsinoomaa in situ ja muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole hoidettu ja tehokkaasti hallinnassa viimeisen viiden vuoden aikana).

(16) Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa.

(17) Hedelmällisessä iässä olevat raskaana olevat tai imettävät naiset sikiölle tai lapselle mahdollisesti aiheutuvien kemoterapiariskien vuoksi. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.

(18) Koehenkilöt, jotka eivät halua käyttää ehkäisyä sopimuksesta hoitoon ehdollisen kemoterapian tai CAR T-infuusion loppuun saattamiseen 12 kuukauden kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi).

(19) Kaikki sairaudet, jotka voivat häiritä tutkimushoidon turvallisuuden tai tehon arviointia.

(20) Tutkijan arvion mukaan tutkimushenkilöt eivät todennäköisesti pysty suorittamaan kaikkia tutkimussuunnitelman edellyttämiä opintokäyntejä tai -toimenpiteitä, mukaan lukien seuranta, tai noudattamaan tutkimusvaatimuksia.

(21) CAR-T-solutuotteiden tai muiden geneettisesti muunnettujen T-soluhoitojen aiempi käyttö.