Células anti-CD19-CAR-T em pacientes com tumor de células B recidivantes/refratários.

Critério de inclusão:

1. Participação voluntária no ensaio clínico; a pessoa física ou responsável legal compreende e consente plenamente com o estudo mediante assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE); disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do ensaio.
2. Idade entre 18-70 anos.

3. Pacientes refratários ou com recidiva após os tratamentos padrão atuais (incluindo transplante alogênico ou autólogo de células-tronco hematopoiéticas) e não adequados para outras opções de tratamento, como um segundo transplante de células-tronco hematopoiéticas.

   1. A leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária (LLA) é definida como um dos seguintes:

      - Doença refratária primária

      - Primeira recaída se a primeira remissão foi ≤12 meses

      • Doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica
      • Doença recidivante ou refratária após transplante alogênico, desde que tenham decorrido pelo menos 100 dias desde o transplante no momento da inscrição, e nenhum medicamento imunossupressor tenha sido usado por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, exceto esteróides em baixas doses (≤5 mg prednisona ou equivalente).
   2. Indivíduos com LLA de células B Ph+ que são intolerantes ou inelegíveis para tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKIs), ou que apresentam doença recidivante/refratária após receber pelo menos dois tratamentos TKI diferentes, são elegíveis.

   3. O linfoma não-Hodgkin (LNH) de células B recidivante/refratário é definido como um dos seguintes:

      1. Ausência de resposta ao tratamento de primeira linha (doença primária refratária); excluindo indivíduos intolerantes à quimioterapia de primeira linha - DP como a melhor resposta ao tratamento de primeira linha - A melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de tratamento de primeira linha (como 4 ciclos de RCHOP) é ​​SD, e a duração do DS após o última dose não exceda 6 meses.
      2. Nenhuma resposta aos tratamentos de segunda linha ou subsequentes - DP como a melhor resposta ao regime de tratamento mais recente - A melhor resposta após pelo menos 2 ciclos de tratamento de última linha é DP, e a duração da DP após a última dose não excede 6 meses.

      3. Refratário após ASCT

         - Progressão ou recidiva da doença ≤12 meses pós-ASCT (a recidiva deve ser confirmada por biópsia).

         • Se a terapia de resgate for administrada pós-TACT, os indivíduos não devem ter tido resposta ou recidiva após o tratamento de última linha.
4. Relatórios de esfregaço de medula óssea mostrando células tumorais ≥5% em pacientes com LLA.
5. Pacientes com LNH refratário ou recidivante atendem a um dos seguintes subtipos:

1) DLBCL-NOS. 2) Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL). 3) Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado com quimioterapia para linfoma folicular, posteriormente transformado em doença refratária após DLBCL.

4) Linfoma de células do manto. 5) Linfoma de células B de alto grau. 6) LLC/SLL.

(6) Status de desempenho ECOG ≤2.

(7) Esperança de vida estimada de pelo menos 12 semanas.

(8) Acesso venoso adequado (para coleta única) e sem outras contraindicações à separação de células sanguíneas.

(9) Os resultados dos testes laboratoriais na triagem devem atender aos seguintes requisitos, e os indivíduos não devem ter recebido fatores estimuladores de colônias (G-CSF/PEG-CSF) nas 2 semanas anteriores à avaliação hematológica (exceto para esteróides em baixas doses):

1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0×10^9/L, TODA a elegibilidade será determinada pelo investigador.

2) Hemoglobina ≥60 g/L (sem transfusão de hemácias em até 14 dias). 3) Plaquetas ≥50×10^9/L, TODAS as elegibilidades serão determinadas pelo investigador. 4) Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; se insuficiente e a proporção de células T for alta no subconjunto de linfócitos, o investigador pode discutir com o patrocinador.

5) Bilirrubina total sérica ≤1,5× limite superior do normal (LSN). 6) Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) ≤2,5× LSN. 7) Creatinina <1,5× LSN e depuração de creatinina ≥60 mL/minuto.

(10) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45%, a ecocardiografia (ECO) não confirma nenhum derrame pericárdico clinicamente significativo (exceto vestígios ou fisiológicos) e os resultados da eletrocardiografia não têm significado clínico.

(11) Saturação basal de oxigênio em ar ambiente >92%.

(12) Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar testes de gravidez séricos ou urinários negativos (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas mulheres com potencial para engravidar).

Critério de exclusão:

(1) LLA com anomalias do sistema nervoso central, excluindo alterações neurológicas clinicamente evidentes no SNC-2 e no SNC-3.

1) Doença do SNC-3, definida como células tumorais detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano (LCR), com ≥5 leucócitos por mm3, com ou sem alterações neurológicas.

2) Doença do SNC-2, definida como células tumorais detectáveis ​​no LCR, com <5 leucócitos por mm3 e alterações neurológicas.

Nota: Indivíduos com CNS-1 (sem células tumorais detectadas no LCR) e CNS-2 sem alterações neurológicas clinicamente evidentes são elegíveis para este estudo.

(2) Evidência de linfoma do sistema nervoso central na ressonância magnética cerebral; DLBCL primário ativo do sistema nervoso central, a menos que o envolvimento do sistema nervoso central tenha sido efetivamente tratado (ou seja, os participantes são assintomáticos) e > 4 semanas tenham decorrido desde o tratamento local antes da inscrição.

(3) Doenças ativas do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doenças cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes que envolvam o sistema nervoso central.

(4) História ou malignidades concomitantes que não sejam malignidades CD19+.

(5) Doenças cardíacas clinicamente significativas ou arritmias não controladas por medicação.

(6) Presença ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas, ou necessidade de antibioticoterapia intravenosa; infecções simples do trato urinário e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento e após consulta com o monitor médico do patrocinador.

(7) Hepatite B (positiva para antígeno de superfície da hepatite B e/ou positiva para anticorpo central da hepatite B com DNA da hepatite B >1000 cópias/ml) e hepatite C (positiva para anticorpo da hepatite C); sífilis, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

(8) Presença de qualquer cateter permanente ou tubo de drenagem (como tubo de nefrostomia percutânea, cateter permanente de Foley, tubo de drenagem biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico); é permitido o uso de dispositivos de acesso venoso central dedicados, como cateteres Port-A-Cath® ou Hickman®.

(9) Medicação prévia:

1. Terapia direcionada a CD19.
2. Uso de clorambucil ou cladribina nos 3 meses anteriores à inscrição, ou uso de PEG-asparaginase nas 3 semanas anteriores à inscrição.
3. Injeção de vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à inscrição.
4. Infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 28 dias antes da inscrição.
5. Quaisquer medicamentos usados ​​para tratamento de DECH nas 4 semanas anteriores à inscrição (como inibidores de calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina ou salidrosídeo) ou uso de anticorpos imunossupressores (como anti-CD20, antifator de necrose tumoral, anti-interleucina- 6, ou receptor anti-interleucina-6) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
6. Terapia imunoestimulatória ou imunossupressora nas 4 semanas anteriores à inscrição (como interferon-alfa, interferon-beta, IL-2, enoxaparina, efalizumabe, alemtuzumabe, tacrolimus ou micofenolato).
7. Qualquer terapia com molécula de ponto de controle imunológico inibitório/estimulatório sistêmico dentro de 4 semanas antes da inscrição (por exemplo, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB, etc.).
8. Uso de medicamentos citotóxicos sistêmicos nas 2 semanas anteriores à inscrição, incluindo quimioterapia de manutenção diária ou semanal em baixas doses (como ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucil ou mefalano, vincristina, etc.).
9. Fatores de crescimento de ação prolongada nos 14 dias anteriores à coleta única (como pegfilgrastim) ou fatores de crescimento de ação curta nos 5 dias anteriores à coleta única ou medicamentos usados ​​para mobilização celular (como G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Recebimento de radioterapia dentro de 2 semanas antes da inscrição.
11. Devem ser evitadas doses farmacológicas de corticosteróides (>5 mg/dia de prednisona ou equivalente) e outras drogas imunossupressoras nos 7 dias anteriores à coleta única.
12. Uso de venetoclax (inibidor de BCL-2) nos 4 dias anteriores à coleta única.
13. Terapias direcionadas de ação curta (como inibidores de tirosina quinase) nas 72 horas anteriores à coleta única.
14. Uso de idelalisibe (inibidor oral de PI3Kδ) nos 2 dias anteriores à coleta única.
15. Uso de lenalidomida 1 dia antes da coleta única.

(10) Doença ativa do enxerto contra hospedeiro (DECH) usando o sistema de classificação de DECH aguda CIBMTR ≥ grau 2 ou requerendo esteróides sistêmicos maiores que doses fisiológicas.

(11) História de doenças autoimunes nos últimos 2 anos (como doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) resultando em danos a órgãos-alvo ou requerendo terapia imunossupressora/modificadora da doença sistêmica.

(12) História de infarto do miocárdio, cirurgia vascular cardíaca ou implantação de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 12 meses anteriores à inscrição.

(13) História de síndromes genéticas associadas à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Costello, síndrome de Shwachman-Diamond, etc.

(14) Trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica nos últimos 6 meses. Os indivíduos precisam estar em anticoagulação profilática.

(15) Malignidades concomitantes passadas ou presentes (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma de mama/cervical in situ e outras malignidades que não foram tratadas e efetivamente controladas nos últimos cinco anos).

(16) Uso de outros medicamentos experimentais nos 30 dias anteriores à triagem.

(17) Mulheres grávidas ou lactantes em idade fértil, devido aos riscos potenciais da quimioterapia para o feto ou bebê. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.

(18) Indivíduos que não desejam praticar contracepção desde o acordo até a conclusão do tratamento de quimioterapia condicional ou infusão de CAR T dentro de 12 meses (o que for mais longo).

(19) Quaisquer condições médicas que possam interferir na avaliação de segurança ou eficácia do tratamento do estudo.

(20) É improvável que os indivíduos, no julgamento do investigador, concluam todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo acompanhamento, ou cumpram os requisitos do estudo.

(21) Uso prévio de quaisquer produtos de células CAR-T ou outras terapias com células T geneticamente modificadas.