Anti-CD19-CAR-T-celler hos patienter med återfall/refraktära B-cellstumörer.

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt deltagande i den kliniska prövningen; individen eller vårdnadshavaren förstår och samtycker till studien genom att underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF); villig och kapabel att följa alla prövningsförfaranden.
2. Ålder mellan 18-70 år.

3. Patienter som är refraktära eller återfaller efter nuvarande standardbehandlingar (inklusive allogen eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation), och som inte är lämpliga för andra behandlingsalternativ såsom en andra hematopoetisk stamcellstransplantation.

   1. Återfallande/refraktär B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL) definieras som något av följande:

      - Primär refraktär sjukdom

      - Första återfall om den första remissionen var ≤12 månader

      • Återfall eller refraktär sjukdom efter två eller flera rader av systemisk terapi
      • Återfall eller refraktär sjukdom efter allogen transplantation, förutsatt att minst 100 dagar har förflutit sedan transplantationen vid tidpunkten för inskrivningen, och inga immunsuppressiva läkemedel har använts under minst 4 veckor före inskrivningen, förutom lågdossteroider (≤5 mg prednison eller motsvarande).
   2. Personer med Ph+ B-cell ALL som är intoleranta eller olämpliga för behandling med tyrosinkinashämmare (TKI), eller som har återfall/refraktär sjukdom efter att ha fått minst två olika TKI-behandlingar, är berättigade.

   3. Återfall/refraktär B-cell non-Hodgkin lymfom (NHL) definieras som något av följande:

      1. Inget svar på förstahandsbehandling (primär refraktär sjukdom); exkluderar patienter som inte är intoleranta mot första linjens kemoterapi - PD som bästa svar på första linjens behandling - Bästa svar efter minst 4 cykler av första linjens behandling (som 4 cykler av RCHOP) är SD, och varaktigheten av SD efter sista dosen inte överstiger 6 månader.
      2. Inget svar på andra linjens eller efterföljande behandlingar - PD som bästa svar på den senaste behandlingsregimen - Bästa svar efter minst 2 cykler av sista linjens behandling är SD, och varaktigheten av SD efter den sista dosen överstiger inte 6 månader.

      3. Refraktär efter ASCT

         - Sjukdomsprogression eller återfall ≤12 månader efter ASCT (återfall måste bekräftas med biopsi).

         • Om räddningsterapi ges efter ASCT måste försökspersonerna inte ha fått något svar eller återfall efter sista linjens behandling.
4. Benmärgsutstryksrapporter visar tumörceller ≥5 % hos ALLA patienter.
5. Patienter med refraktär eller recidiverande NHL möter en av följande undertyper:

1) DLBCL-NOS. 2) Primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMBCL). 3) Transformerat follikulärt lymfom (TFL), som tidigare behandlats med follikulärt lymfom kemoterapi, transformerades sedan till refraktär sjukdom efter DLBCL.

4) Mantelcellslymfom. 5) Höggradigt B-cellslymfom. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-prestandastatus ≤2.

(7) Beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor.

(8) Adekvat venös åtkomst (för enstaka samling) och inga andra kontraindikationer för separering av blodceller.

(9) Laboratorietestresultat vid screening måste uppfylla följande krav, och försökspersoner får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (G-CSF/PEG-CSF) inom 2 veckor före hematologisk bedömning (förutom lågdossteroider):

1) Absolut neutrofilantal ≥1,0×10^9/L, ALLA kvalifikationer bestäms av utredaren.

2) Hemoglobin ≥60 g/L (utan transfusion av röda blodkroppar inom 14 dagar). 3) Trombocyter ≥50×10^9/L, ALLA berättigande bestäms av utredaren. 4) Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,5 x 10^9/L; om det är otillräckligt och andelen T-celler är hög i lymfocytundergruppen, kan utredaren diskutera med sponsorn.

5) Totalt serumbilirubin ≤1,5× övre normalgräns (ULN). 6) Aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN och kreatininclearance ≥60 ml/minut.

(10) Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥45 %, ekokardiografi (ECHO) bekräftar ingen kliniskt signifikant perikardiell utgjutning (förutom spår eller fysiologiska), och elektrokardiografiresultat har ingen klinisk betydelse.

(11) Baslinje syremättnad i rumsluft >92%.

(12) Kvinnor i fertil ålder måste ha negativa serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara fertila kvinnor).

Exklusions kriterier:

(1) ALLA med avvikelser i centrala nervsystemet, exklusive kliniskt uppenbara neurologiska förändringar CNS-2 och CNS-3.

1) CNS-3-sjukdom, definierad som detekterbara tumörceller i cerebrospinalvätskan (CSF), med ≥5 WBC per mm3, med eller utan neurologiska förändringar.

2) CNS-2-sjukdom, definierad som detekterbara tumörceller i CSF, med <5 WBC per mm3, och neurologiska förändringar.

Obs: Försökspersoner med CNS-1 (inga tumörceller detekterade i CSF) och CNS-2 utan några kliniskt uppenbara neurologiska förändringar är berättigade till denna studie.

(2) Bevis på lymfom i centrala nervsystemet på hjärn-MRT; aktivt primärt DLBCL i centrala nervsystemet, om inte involveringen av det centrala nervsystemet har behandlats effektivt (dvs deltagarna är asymtomatiska), och >4 veckor har förflutit sedan lokal behandling före inskrivningen.

(3) Aktiva sjukdomar i det centrala nervsystemet såsom epilepsi, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellära sjukdomar eller andra autoimmuna sjukdomar som involverar det centrala nervsystemet.

(4) Historik av eller samtidiga maligniteter andra än CD19+ maligniteter.

(5) Kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar eller arytmier som inte kontrolleras av medicin.

(6) Närvaro eller misstanke om okontrollerade svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner, eller som kräver intravenös antibiotikabehandling; enkla urinvägsinfektioner och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om de är lyhörda för behandling och efter samråd med sponsorns medicinska monitor.

(7) Hepatit B (positiv för hepatit B-ytantigen och/eller positiv för hepatit B-kärnantikropp med hepatit B-DNA >1000 kopior/ml) och hepatit C (positiv för hepatit C-antikropp); syfilis, infektion med humant immunbristvirus (HIV).

(8) Närvaro av en kvarkateter eller dräneringsslang (såsom perkutan nefrostomitub, inneboende Foley-kateter, galldräneringsslang eller pleural/peritoneal/perikardiell kateter); Det är tillåtet att använda dedikerade anordningar för central venös åtkomst såsom Port-A-Cath® eller Hickman® katetrar.

(9) Tidigare medicinering:

1. CD19-riktad terapi.
2. Användning av klorambucil eller kladribin inom 3 månader före inskrivning, eller användning av PEG-asparaginas inom 3 veckor före inskrivning.
3. Injektion av levande vaccin inom 4 veckor före inskrivning.
4. Donatorlymfocytinfusion (DLI) inom 28 dagar före inskrivning.
5. Alla läkemedel som används för GVHD-behandling inom 4 veckor före inskrivningen (såsom kalcineurinhämmare, metotrexat, mykofenolat, rapamycin eller salidrosid), eller användning av immunsuppressiva antikroppar (såsom anti-CD20, anti-tumörnekrosfaktor, anti-interleukin- 6, eller anti-interleukin-6-receptor) inom 4 veckor före inskrivning.
6. Immunstimulerande eller immunsuppressiv behandling inom 4 veckor före inskrivning (såsom interferon-alfa, interferon-beta, IL-2, enoxaparin, efalizumab, alemtuzumab, takrolimus eller mykofenolat).
7. All systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsmolekylterapi inom 4 veckor före inskrivning (t.ex. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc.).
8. Användning av systemiska cytostatika inom 2 veckor före inskrivning, inklusive daglig eller veckovis lågdos underhållskemoterapi (såsom cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klorambucil eller mefalan, vinkristin, etc.).
9. Långverkande tillväxtfaktorer inom 14 dagar före enstaka insamling (såsom pegfilgrastim) eller kortverkande tillväxtfaktorer inom 5 dagar före engångsinsamling eller läkemedel som används för cellmobilisering (såsom G-CSF/PEG-CSF, plerixafor).
10. Mottagande av strålbehandling inom 2 veckor före inskrivning.
11. Måste undvika farmakologiska doser av kortikosteroider (>5 mg/dag av prednison eller motsvarande) och andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar före engångsuppsamling.
12. Användning av venetoclax (BCL-2-hämmare) inom 4 dagar före engångsinsamling.
13. Kortverkande riktade terapier (som tyrosinkinashämmare) inom 72 timmar före engångsuppsamling.
14. Användning av idelalisib (oral PI3Kδ-hämmare) inom 2 dagar före engångsinsamling.
15. Användning av lenalidomid inom 1 dag före engångsuppsamling.

(10) Aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) med användning av CIBMTR akut GVHD-graderingssystem ≥ grad 2 eller kräver systemiska steroider större än fysiologiska doser.

(11) Historik av autoimmuna sjukdomar under de senaste 2 åren (såsom Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) som resulterat i skador på slutorganen eller som kräver systemisk immunosuppressiv/sjukdomsmodifierande behandling.

(12) Anamnes med hjärtinfarkt, hjärtkärlkirurgi eller stentimplantation, instabil angina eller andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar inom 12 månader före inskrivningen.

(13) Historik av genetiska syndrom associerade med benmärgssvikt, såsom Fanconi-anemi, Costello-syndrom, Shwachman-Diamond-syndrom, etc.

(14) Symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli som kräver systemisk antikoagulering under de senaste 6 månaderna. Försökspersoner måste vara på profylaktisk antikoagulering.

(15) Tidigare eller nuvarande samtidiga maligniteter (exklusive hudbasalcellscancer, bröst-/cervixcarcinom in situ och andra maligniteter som inte har behandlats och effektivt kontrollerats under de senaste fem åren).

(16) Användning av andra prövningsläkemedel inom 30 dagar före screening.

(17) Gravida eller ammande kvinnor i fertil ålder på grund av potentiella risker med kemoterapi för fostret eller spädbarnet. Kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara fertila.

(18) Patienter som är ovilliga att utöva preventivmedel från avtalet till behandlingen avslutas med villkorad kemoterapi eller CAR T-infusion inom 12 månader (beroende på vilket som är längst).

(19) Alla medicinska tillstånd som kan störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandlingen.

(20) Det är osannolikt att försökspersoner, enligt utredarens bedömning, kommer att slutföra alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljning, eller uppfylla studiekraven.

(21) Tidigare användning av CAR-T-cellsprodukter eller andra genetiskt modifierade T-cellsterapier.