Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Tumor.

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; die Einzelperson oder der Erziehungsberechtigte versteht die Studie vollständig und stimmt ihr zu, indem sie das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) unterzeichnet; bereit und in der Lage, alle Prozessverfahren einzuhalten.
2. Alter zwischen 18-70 Jahren.

3. Patienten, die nach aktuellen Standardbehandlungen (einschließlich allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation) refraktär sind oder einen Rückfall erleiden und für andere Behandlungsoptionen wie eine zweite hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

   1. Eine rezidivierende/refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL) ist definiert als eine der folgenden Erkrankungen:

      - Primäre refraktäre Erkrankung

      - Erster Rückfall, wenn die erste Remission ≤12 Monate betrug

      • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien
      • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach allogener Transplantation, vorausgesetzt, dass zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 100 Tage seit der Transplantation vergangen sind und in den letzten 4 Wochen vor der Einschreibung keine immunsuppressiven Medikamente eingenommen wurden, mit Ausnahme niedrig dosierter Steroide (≤ 5 mg). Prednison oder Äquivalent).
   2. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Ph+ B-Zell-ALL, die eine Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) nicht vertragen oder nicht in Frage kommen oder die nach mindestens zwei verschiedenen TKI-Behandlungen einen Rückfall/refraktäre Erkrankung haben.

   3. Rezidiviertes/refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist definiert als eines der folgenden:

      1. Kein Ansprechen auf die Erstbehandlung (primäre refraktäre Erkrankung); ausgenommen Personen, die eine Erstlinien-Chemotherapie nicht vertragen – PD als bestes Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung – Das beste Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinienbehandlung (z. B. 4 Zyklen RCHOP) ist SD und die Dauer der SD nach dem Die letzte Dosis überschreitet nicht 6 Monate.
      2. Kein Ansprechen auf Zweitlinien- oder Folgebehandlungen – PD als bestes Ansprechen auf das neueste Behandlungsschema – Das beste Ansprechen nach mindestens 2 Zyklen der Endlinienbehandlung ist SD, und die Dauer der SD nach der letzten Dosis beträgt nicht mehr als 6 Monate.

      3. Refraktär nach ASCT

         - Krankheitsprogression oder Rückfall ≤12 Monate nach ASCT (Rückfall muss durch Biopsie bestätigt werden).

         • Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, dürfen die Patienten nach der letzten Behandlung keine Reaktion oder einen Rückfall erlitten haben.
4. Knochenmarksausstrichberichte zeigen, dass bei ALLEN Patienten Tumorzellen ≥5 % vorhanden sind.
5. Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem NHL treffen auf einen der folgenden Subtypen:

1) DLBCL-NOS. 2) Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL). 3) Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL), das zuvor mit einer follikulären Lymphom-Chemotherapie behandelt wurde und sich anschließend nach DLBCL in eine refraktäre Erkrankung verwandelt.

4) Mantelzelllymphom. 5) Hochgradiges B-Zell-Lymphom. 6) CLL/SLL.

(6) ECOG-Leistungsstatus ≤2.

(7) Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

(8) Ausreichender venöser Zugang (zur Einzelentnahme) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung.

(9) Die Labortestergebnisse beim Screening müssen die folgenden Anforderungen erfüllen und die Probanden dürfen innerhalb von 2 Wochen vor der hämatologischen Untersuchung keine koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF/PEG-CSF) erhalten haben (mit Ausnahme von niedrig dosierten Steroiden):

1) Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L, ALLE Eignungskriterien werden vom Prüfer bestimmt.

2) Hämoglobin ≥60 g/L (ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen). 3) Blutplättchen ≥50×10^9/L, ALLE Eignungskriterien werden vom Prüfer bestimmt. 4) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5×10^9/L; Wenn dies nicht ausreicht und der T-Zell-Anteil in der Lymphozyten-Untergruppe hoch ist, kann der Prüfer dies mit dem Sponsor besprechen.

5) Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN). 6) Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT) ≤2,5× ULN. 7) Kreatinin <1,5× ULN und Kreatinin-Clearance ≥60 ml/Minute.

(10) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥45 %, Echokardiographie (ECHO) bestätigt keinen klinisch signifikanten Perikarderguss (mit Ausnahme von Spuren oder physiologischen), und Elektrokardiographie-Ergebnisse haben keine klinische Bedeutung.

(11) Grundsauerstoffsättigung der Raumluft >92 %.

(12) Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen negative Schwangerschaftstests im Serum oder Urin vorliegen (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als Frauen im gebärfähigen Alter).

Ausschlusskriterien:

(1) ALLE mit Anomalien des Zentralnervensystems, ausgenommen klinisch offensichtliche neurologische Veränderungen ZNS-2 und ZNS-3.

1) ZNS-3-Krankheit, definiert als nachweisbare Tumorzellen im Liquor (CSF) mit ≥5 Leukozyten pro mm3, mit oder ohne neurologische Veränderungen.

2) ZNS-2-Erkrankung, definiert als nachweisbare Tumorzellen im Liquor mit <5 Leukozyten pro mm3 und neurologischen Veränderungen.

Hinweis: Für diese Studie sind Probanden mit ZNS-1 (keine Tumorzellen im Liquor nachgewiesen) und ZNS-2 ohne klinisch erkennbare neurologische Veränderungen geeignet.

(2) Nachweis eines Lymphoms des Zentralnervensystems im Gehirn-MRT; aktives DLBCL des primären Zentralnervensystems, es sei denn, die Beteiligung des Zentralnervensystems wurde wirksam behandelt (d. h. die Teilnehmer sind asymptomatisch) und seit der lokalen Behandlung vor der Einschreibung sind > 4 Wochen vergangen.

(3) Aktive Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder andere Autoimmunerkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen.

(4) Anamnese oder gleichzeitig aufgetretene andere maligne Erkrankungen als CD19+-maligne Erkrankungen.

(5) Klinisch bedeutsame Herzerkrankungen oder Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können.

(6) Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen oder die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikatherapie; Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf die Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors.

(7) Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper mit Hepatitis-B-DNA >1000 Kopien/ml) und Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper); Syphilis, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

(8) Vorhandensein eines Verweilkatheters oder eines Drainageschlauchs (z. B. eines perkutanen Nephrostomieschlauchs, eines Foley-Verweilkatheters, eines Gallendrainageschlauchs oder eines Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheters); Die Verwendung spezieller zentralvenöser Zugangsgeräte wie Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter ist zulässig.

(9) Vorherige Medikation:

1. CD19-gezielte Therapie.
2. Verwendung von Chlorambucil oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Verwendung von PEG-Asparaginase innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung.
3. Injektion von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
4. Spenderlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
5. Alle Arzneimittel, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung zur GVHD-Behandlung verwendet wurden (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat, Mycophenolat, Rapamycin oder Salidrosid) oder die Verwendung von immunsuppressiven Antikörpern (z. B. Anti-CD20, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor, Anti-Interleukin-Antikörper). 6 oder Anti-Interleukin-6-Rezeptor) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
6. Immunstimulierende oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (wie Interferon-alpha, Interferon-beta, IL-2, Enoxaparin, Efalizumab, Alemtuzumab, Tacrolimus oder Mycophenolat).
7. Jede systemische inhibitorische/stimulatorische Therapie mit Immun-Checkpoint-Molekülen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (z. B. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.).
8. Verwendung systemischer Zytostatika innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich täglicher oder wöchentlicher niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin, Chlorambucil oder Mephalan, Vincristin usw.).
9. Langwirksame Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einzelentnahme (z. B. Pegfilgrastim) oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren innerhalb von 5 Tagen vor der Einzelentnahme oder Arzneimittel zur Zellmobilisierung (z. B. G-CSF/PEG-CSF, Plerixafor).
10. Erhalt der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
11. Pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden (> 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einzelentnahme vermieden werden.
12. Verwendung von Venetoclax (BCL-2-Inhibitor) innerhalb von 4 Tagen vor der Einzelentnahme.
13. Kurzwirksame gezielte Therapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 72 Stunden vor der Einzelentnahme.
14. Verwendung von Idelalisib (oraler PI3Kδ-Inhibitor) innerhalb von 2 Tagen vor der Einzelentnahme.
15. Verwendung von Lenalidomid innerhalb eines Tages vor der Einzelentnahme.

(10) Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) unter Verwendung des akuten GVHD-Bewertungssystems CIBMTR ≥ Grad 2 oder die systemische Steroide in höheren als physiologischen Dosen erfordert.

(11) Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen in den letzten 2 Jahren (wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die zu Endorganschäden führten oder eine systemische immunsuppressive/krankheitsmodifizierende Therapie erforderten.

(12) Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzgefäßoperation oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.

(13) Vorgeschichte genetischer Syndrome im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen, wie Fanconi-Anämie, Costello-Syndrom, Shwachman-Diamond-Syndrom usw.

(14) Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb der letzten 6 Monate eine systemische Antikoagulation erfordert. Die Probanden müssen eine prophylaktische Antikoagulation erhalten.

(15) Frühere oder gegenwärtige gleichzeitige maligne Erkrankungen (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Brust-/Zervixkarzinomen in situ und anderen malignen Erkrankungen, die in den letzten fünf Jahren nicht behandelt und wirksam kontrolliert wurden).

(16) Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.

(17) Schwangere oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter, da eine Chemotherapie potenzielle Risiken für den Fötus oder Säugling mit sich bringt. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.

(18) Personen, die von der Vereinbarung bis zum Abschluss der Behandlung mit einer bedingten Chemotherapie oder einer CAR-T-Infusion innerhalb von 12 Monaten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu praktizieren.

(19) Alle medizinischen Bedingungen, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen können.

(20) Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass die Probanden alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließen oder die Studienanforderungen erfüllen.

(21) Vorherige Verwendung von CAR-T-Zellprodukten oder anderen genetisch veränderten T-Zelltherapien.