Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab chez les patients atteints d'adénocarcinome des voies biliaires avancé ou métastatique mutant HER2

Critère d'intégration:

1. Accepter volontairement de participer à l'étude et signer le consentement éclairé ;
2. Plus de 18 ans (dont 18 ans), quel que soit le sexe ;
3. Survie attendue ≥12 semaines ;
4. le score d'état physique ECOG était de 0 ou 1 ;
5. Pour les sujets féminins : ils doivent être stérilisés chirurgicalement, ménopausés ou accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée (par exemple, un DIU, une pilule contraceptive ou des préservatifs) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin du période de traitement à l'étude ; elles doivent avoir subi un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude et ne doivent pas allaiter. Pour les sujets masculins : doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée pendant et pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude ;
6. Capable de comprendre les exigences du procès. Disposé et capable de se conformer aux procédures d’essai et de suivi.

7. Fonctionnement adéquat des organes

   1. Fonction de la moelle osseuse : (pas de transfusion dans les 14 jours précédant le dépistage, pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], pas d'utilisation de correction médicamenteuse) : i. Hémoglobine ≥90g/L ; ii. Neutrophiles ≥1,5×109/L ; iii. Plaquettes ≥100×109/L ;

   2. Fonction rénale : clairance de la créatinine* calculée (ClCr) ≥ 60 mL/min, protéines urinaires < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures (h) < 1,0 g. La formule Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer CrCl ;

      * La formule Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer CrCl CrCL (mL/min) = {(140 - âge) × poids (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) où F = 1 pour les hommes et F = 0,85 pour les femmes ; SCr = créatinine sérique

   3. fonction hépatique : (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (les sujets atteints du syndrome de Gilbert autorisent une bilirubine totale ≤ 3 × LSN) Chez les sujets sans métastases hépatiques, Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase ( ALT), phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN ; Chez les sujets présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN, mais sans bilirubine élevée ;
   4. Fonction de coagulation : rapport standardisé international (INR) et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que l'INR et l'APTT se situent dans la plage attendue pour un traitement par anticoagulants) ;
   5. Fonction cardiaque : note du New York College of Cardiology (NYHA) < 3 ; X. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50 % ;
   6. État nutritionnel : (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
8. Adénocarcinome localement avancé ou métastatique des voies biliaires, non traitable, confirmé histologiquement et/ou cytologiquement, y compris le cholangiocarcinome intra-hépatique ou extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire.
9. Résultat HER2 IHC d'IHC 3+ ou IHC 2+, ou test NGS évocateur d'une mutation HER2, le sujet a des résultats de tests antérieurs acceptables (confirmés par l'investigateur) ; ou le sujet est en mesure de fournir un échantillon du site primaire ou métastatique de la tumeur où l'examen/détermination HER2 a été effectué ;
10. Patients qui ont progressé ou sont intolérants au traitement de première intention, ou dont la maladie a progressé ou est récidivée pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement néoadjuvant/adjuvant.
11. L'investigateur a confirmé la présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
12. Preuve de progression de la maladie tumorale ou d'intolérance pendant ou après le traitement le plus récent, comme documenté par les antécédents médicaux ou confirmé par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

Les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes ne seront pas admis à l'étude :

1. utilisation d'un médicament expérimental clinique dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ;
2. a reçu un traitement chirurgical majeur (autre que diagnostique) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude et n'a pas complètement récupéré ou devrait nécessiter un traitement chirurgical majeur pendant l'étude ;
3. traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant la dernière dose ;
4. a eu un événement thrombotique artério-veineux grave, tel qu'un événement autre que cérébrovasculaire (y compris un accident ischémique transitoire), une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou un infarctus du myocarde, dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude
5. souffre d'une maladie systémique instable, notamment diabète sucré, hypertension, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, maladie pulmonaire interstitielle, cirrhose du foie, angine de poitrine, arythmie cardiaque sévère
6. souffre d'une infection active nécessitant un traitement systémique ;
7. des antécédents de tuberculose active ;
8. un résultat positif au test du VIH ;
9. infection active par le VHB ou le VHC ; (Remarque : un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC est requis pour les sujets qui sont positifs pour l'AgHBs et/ou les anticorps anti-VHC pendant la période de dépistage. Les sujets négatifs pour l'ADN du VHB ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2 000 copies/mL) et/ou l'ARN du VHC sont éligibles à l'inscription ; Les sujets AgHBs positifs doivent être surveillés pour l'ADN du VHB au cours du traitement).
10. Ascite modérée ou sévère avec des symptômes cliniques nécessitant une ponction thérapeutique et un drainage (à l'exception de petites quantités d'ascite à l'imagerie sans symptômes cliniques) ; épanchement pleural et épanchement péricardique incontrôlés ou modérés ou supérieurs ;
11. Antécédents connus d'allergie sévère à tout médicament immunosuppresseur anti-HER2 ;
12. Présence d'une maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune avec risque de rechute (y compris, mais sans s'y limiter, hépatite auto-immune, pneumopathie interstitielle, uvéite, entérocolite, inflammation de l'hypophyse, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [l'inscription est ouverte aux sujets qui sont gérables uniquement par un traitement hormonal substitutif]); les sujets atteints de troubles dermatologiques qui ne nécessitent pas de traitement systémique comme le vitiligo, le psoriasis alopécie areata, le diabète sucré de type I contrôlé traité par insuline ou l'asthme complètement résolu dans l'enfance et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inscrits ; les asthmatiques qui nécessitent une intervention médicale avec des bronchodilatateurs peuvent ne pas être inscrits ;
13. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, présentent d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats de l'étude ou de forcer l'arrêt de l'étude à mi-parcours, tels que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies graves (y compris les maladies psychiatriques) nécessitant un traitement comorbide. , des anomalies graves des analyses de laboratoire, accompagnées de facteurs familiaux ou sociaux, qui pourraient affecter la sécurité des patients ;
14. Les femmes enceintes ou allaitantes ou les femmes/hommes qui envisagent d’avoir des enfants ;
15. Sujets dont l'observance de la participation à cet essai clinique est jugée insuffisante ou qui, de l'avis de l'investigateur, présentent d'autres facteurs qui les rendent impropres à la participation à cette étude ;
16. Tumeur maligne active autre qu'une tumeur maligne des voies biliaires dans les 5 ans ou simultanément. (Sauf les tumeurs limitées guéries telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome in situ de la prostate, le carcinome in situ du col de l'utérus et le carcinome in situ du sein) ;
17. Lésions tumorales avec tendance hémorragique (par exemple, saignement dû à une rupture de ganglions cancéreux), antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ou tendance certaine aux hémorragies gastro-intestinales, par exemple varices fundiques œsophagogastriques présentant un risque de saignement ou localement sévères. les lésions actives de l'ulcère gastroduodénal, le sang occulte fécal positif persistant ne sont pas éligibles à l'inscription (le sang occulte fécal peut être retesté s'il est positif au départ, et s'il est positif au nouveau test, il nécessite une gastroduodénoscopie (EGD) ou des varices fundiques œsophagogastriques si l'EGD suggère un risque de saignement) ou une transfusion sanguine 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude sera exclu ;
18. Patients qui envisagent de subir ou ont déjà subi une transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique ;
19. Les sujets présentant des métastases cérébrales et/ou une méningite carcinomateuse déterminée par l'investigateur, qui ont été traités pour des métastases cérébrales, peuvent être envisagés pour participer à l'étude s'ils sont stables depuis au moins 6 mois, n'ont pas connu de progression de la maladie telle que déterminée par imagerie dans les 4 semaines précédant l'administration, et tous les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base, il n'y a aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et ils arrêtent l'utilisation du médicament au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude. . Aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et arrêt de la radiothérapie, de la chirurgie ou de la corticothérapie au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui devrait être exclue, qu'elle soit ou non cliniquement stable ;
20. Thérapie hormonale systémique pour l'immunosuppression (> 10 mg/jour de prednisone ou autre hormone équivalente) dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
21. immunothérapie dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude ; chimiothérapie (nitrosourées et mitomycine C dans les 6 semaines), thérapie fractionnée ciblée ou radiothérapie dans les 2 semaines ; et médecine traditionnelle chinoise (les traitements de médecine traditionnelle chinoise avec une indication antitumorale claire dans le cahier des charges sont éligibles à l'inscription après une période de sevrage d'une semaine) ;
22. La radiothérapie palliative des lésions non ciblées pour le contrôle des symptômes est autorisée et doit avoir été terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, et les événements indésirables induits par la radiothérapie ne se sont pas rétablis à un grade ≤ CTCAE 1 ;
23. Toxicité résultant d'un traitement antinéoplasique antérieur qui n'est pas revenu au grade CTCAE 0-1, sauf pour : a) l'alopécie ; b) hyperpigmentation ; c) neurotoxicité périphérique qui est revenue à <CTCAE Grade 2 ; et d) toxicité à long terme due à la radiothérapie qui, de l'avis de l'enquêteur, n'est pas récupérable ;
24. Les métastases hépatiques représentent environ 50 % du volume total du foie ;