Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab hos patienter med HER2-mutant avancerad eller metastaserad gallgångsadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Godkänner frivilligt att delta i studien och undertecknar det informerade samtycket;
2. Över 18 år (inklusive 18 år), oavsett kön;
3. Förväntad överlevnad ≥12 veckor;
4. ECOG fysiska statuspoäng var 0 eller 1;
5. För kvinnliga försökspersoner: de bör steriliseras kirurgiskt, postmenopausala eller gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod (t.ex. spiral, p-piller eller kondomer) under studiebehandlingens varaktighet och i 6 månader efter slutet av studiebehandlingsperiod; de måste ha haft ett negativt graviditetstest i blodet under de 7 dagarna före studieläkemedlets administrering och får inte amma. För manliga försökspersoner: bör steriliseras kirurgiskt eller gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod under och i 6 månader efter avslutad studiebehandling;
6. Kunna förstå kraven för rättegången. Vill och kan följa prövnings- och uppföljningsprocedurerna.

7. Tillräcklig organfunktion

   1. Benmärgsfunktion: (ingen transfusion inom 14 dagar före screening, ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], ingen användning av läkemedelskorrigering) : i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Neutrofiler ≥1,5 x 109/L; iii. Blodplätt ≥100×109/L;

   2. Njurfunktion: beräknat kreatininclearance* (CrCl) ≥ 60 mL/min, urinprotein < 2+ eller 24-timmars (h) urinproteinkvantifiering < 1,0 g. Cockcroft-Gault-formeln kommer att användas för att beräkna CrCl;

      * Cockcroft-Gault-formeln kommer att användas för att beräkna CrCl CrCL (mL/min) = {(140 - ålder) × vikt (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) där F = 1 för män och F = 0,85 för kvinnor; SCr = serumkreatinin

   3. leverfunktion: (ingen albumininfusion inom 14 dagar före screening): Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN (personer med Gilberts syndrom tillåter totalt bilirubin ≤3×ULN) Hos personer utan levermetastaser, aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas ( ALT), alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5×ULN; Hos patienter med levermetastaser, ALAT och AST≤5×ULN, men utan förhöjt bilirubin;
   4. Koagulationsfunktion: International Standardised Ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling och INR och APTT ligger inom det förväntade intervallet för behandling med antikoagulantia);
   5. Hjärtfunktion: New York College of Cardiology (NYHA) betyg < 3; x. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥50%;
   6. Näringsstatus: (ingen albumininfusion inom 14 dagar före screening): serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
8. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat icke-behandlingsbart lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i gallgångarna, inklusive intrahepatisk eller extrahepatisk kolangiokarcinom och gallblåsakarcinom
9. HER2 IHC-resultat av IHC 3+ eller IHC 2+, eller NGS-test som tyder på en HER2-mutation, patienten har acceptabla tidigare testresultat (bekräftade av utredaren); eller patienten kan tillhandahålla ett prov från det primära eller metastaserande stället för tumören där HER2-granskningen/bestämningen utfördes;
10. Patienter som har utvecklats eller är intoleranta mot förstahandsbehandling, eller vars sjukdom har fortskridit eller återkommit under eller inom 6 månader efter avslutad neoadjuvant/adjuvant terapi
11. Utredaren bekräftade förekomsten av minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier.
12. Bevis på tumörsjukdomsprogression eller intolerans under eller efter den senaste behandlingen som dokumenterats av medicinsk historia eller bekräftats av utredaren.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande villkor kommer inte att antas till studien:

1. användning av ett kliniskt prövningsläkemedel inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas;
2. har fått större kirurgisk behandling (annan än diagnostisk) inom 4 veckor före studiebehandlingens start och inte har återhämtat sig helt eller förväntas kräva större kirurgisk behandling under studien;
3. behandling med ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förutseende av behovet av ett sådant vaccin under behandlingen eller inom 60 dagar efter den sista dosen;
4. har haft en allvarlig arteriovenös trombotisk händelse, såsom annan än cerebrovaskulär (inklusive övergående ischemisk attack), djup ventrombos, lungemboli eller hjärtinfarkt, inom 6 månader före administrering av studieläkemedlet
5. lider av en instabilt kontrollerad systemisk sjukdom, inklusive diabetes mellitus, högt blodtryck, lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, levercirros, angina pectoris, allvarlig hjärtarytmi
6. lider av en aktiv infektion som kräver systemisk behandling;
7. en historia av aktiv tuberkulos;
8. ett positivt HIV-testresultat;
9. aktiv HBV eller HCV-infektion; (Obs: HBV DNA och/eller HCV RNA-testning krävs för försökspersoner som är HBsAg-positiva och/eller HCV-antikroppspositiva under screeningsperioden. Försökspersoner som är negativa för HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopior/ml) och/eller HCV-RNA är berättigade till registrering; HBsAg-positiva försökspersoner måste övervakas med avseende på HBV-DNA under behandlingsförloppet).
10. Måttlig eller svår ascites med kliniska symtom som kräver terapeutisk punktering och dränering (förutom små mängder ascites på bildbehandling utan kliniska symtom); okontrollerade eller måttliga eller större mängder av pleurautgjutning och perikardiell utgjutning;
11. Känd historia av allvarlig allergi mot något immunsuppressivt läkemedel mot HER2;
12. Förekomst av aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med potential för återfall (inklusive, men inte begränsat till, autoimmun hepatit, interstitiell pneumonit, uveit, enterokolit, hypofysinflammation, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos öppenhet för patienten. är hanterbara med endast hormonbehandling]); försökspersoner med dermatologiska störningar som inte kräver systemisk terapi såsom vitiligo, psoriasis alopecia areata, kontrollerad typ I-diabetes mellitus som behandlats med insulin eller astma som helt har löst sig i barndomen och inte kräver någon intervention i vuxen ålder kan inskrivas; astmatiker som kräver medicinsk intervention med luftrörsvidgare får inte registreras;
13. Patienter som, enligt utredarens bedömning, har andra faktorer som kan påverka studiens resultat eller tvinga studien att avslutas i mitten, såsom alkoholism, drogmissbruk, andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiatriska sjukdomar) som kräver samtidig behandling , allvarliga laboratorietestavvikelser, åtföljda av familje- eller sociala faktorer, som skulle påverka patienternas säkerhet;
14. Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor/män som planerar att skaffa barn;
15. Försökspersoner vars följsamhet till deltagande i denna kliniska prövning uppskattas vara otillräcklig eller som, enligt utredarens uppfattning, har andra andra faktorer som gör dem olämpliga för att delta i denna studie;
16. Aktiv malign tumör annan än malign tumör i gallgången inom 5 år eller samtidigt. (Förutom botade begränsade tumörer såsom basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, carcinom in situ i prostata, carcinom in situ i livmoderhalsen och carcinom in situ i bröstet);
17. Tumörskador med blödningstendens (t.ex. blödning från brustna cancerknutor), historia av gastrointestinala blödningar inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas eller en bestämd tendens till gastrointestinal blödning, t.ex. esofagogastriska fundala varicer med risk för blödning, lokalt eller allvarlig aktiva magsår, ihållande positivt fekalt ockult blod är inte kvalificerade för registrering (fekalt ockult blod kan testas om om det är positivt vid baslinjen, och om det är positivt vid omtestning krävs det gastroduodenoskopi (EGD), eller esofagogastriska fundala varicer om EGD tyder på en risk av blödning), eller blodtransfusion 4 veckor före studieläkemedelsadministration kommer att uteslutas;
18. Patienter som planerar att genomgå eller tidigare har genomgått organ- eller allogen benmärgstransplantation;
19. Försökspersoner med hjärnmetastaser och/eller karcinomatös meningit enligt utredarens bedömning, som har behandlats för hjärnmetastaser, kan övervägas att delta i studien om de har varit stabila i minst 6 månader, inte har upplevt sjukdomsprogression som fastställts av avbildning inom de 4 veckorna före dosering, och alla neurologiska symtom har återgått till utgångsnivåerna, det finns inga tecken på nya eller expanderande hjärnmetastaser, och de avbryter användningen av läkemedlet minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen . Inga tecken på nya eller expanderande hjärnmetastaser och upphörande av strålning, operation eller steroidbehandling minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som bör uteslutas oavsett om den är kliniskt stabil;
20. Systemisk hormonbehandling för immunsuppression (>10 mg/dag av prednison eller annat likvärdigt hormon) inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas;
21. immunterapi inom 4 veckor före start av studieläkemedelsadministrering; kemoterapi (nitrosoureas och mitomycin C inom 6 veckor), riktad fraktionerad terapi eller strålbehandling inom 2 veckor; och traditionell kinesisk medicin (behandlingar för traditionell kinesisk medicin med en tydlig antitumörindikation i specifikationen är berättigade till inskrivning efter en 1-veckas tvättperiod);
22. Palliativ strålbehandling av lesioner som inte är måltavlor för symtomkontroll är tillåten och måste ha avslutats minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, och strålbehandlingsinducerade biverkningar har inte återhämtat sig till ≤ CTCAE grad 1;
23. Toxicitet från tidigare antineoplastisk behandling som inte har återhämtat sig till CTCAE Grad 0-1, förutom: a) alopeci; b) hyperpigmentering; c) perifer neurotoxicitet som har återhämtat sig till < CTCAE grad 2; och d) långvarig toxicitet på grund av strålbehandling som, enligt utredarens bedömning, inte är återvinningsbar;
24. Levermetastaser står för cirka 50 % av hela levervolymen;