Disitamab Vedotin plus Cadonilimab bei Patienten mit HER2-mutiertem fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangadenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Stimmen Sie freiwillig der Teilnahme an der Studie zu und unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung.
2. Über 18 Jahre alt (einschließlich 18 Jahre alt), unabhängig vom Geschlecht;
3. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen;
4. der ECOG-Score für den physischen Status betrug 0 oder 1;
5. Für weibliche Probanden: Sie sollten chirurgisch sterilisiert werden, postmenopausal sein oder sich bereit erklären, für die Dauer der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Ende der Studie eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (z. B. Spirale, Antibabypille oder Kondome) anzuwenden Studienbehandlungsdauer; Sie müssen in den 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Blutschwangerschaftstest gehabt haben und dürfen nicht stillen. Für männliche Probanden: sollten chirurgisch sterilisiert werden oder der Anwendung einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode während und für 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung zustimmen;
6. Kann die Anforderungen des Prozesses verstehen. Bereit und in der Lage, die Test- und Nachuntersuchungsverfahren einzuhalten.

7. Ausreichende Organfunktion

   1. Knochenmarksfunktion: (keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, keine Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [G-CSF], keine Verwendung von Arzneimittelkorrekturen): i. Hämoglobin ≥90 g/L; ii. Neutrophile ≥1,5×109/L; iii. Blutplättchen ≥100×109/L;

   2. Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance* (CrCl) ≥ 60 ml/min, Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung (h) < 1,0 g. Zur Berechnung von CrCl wird die Cockcroft-Gault-Formel verwendet;

      * Die Cockcroft-Gault-Formel wird verwendet, um CrCl CrCL (ml/min) = {(140 – Alter) × Gewicht (kg) × F}/ (SCr(mg/dl) × 72) zu berechnen, wobei F = 1 für Männer und F = 0,85 für Frauen; SCr = Serumkreatinin

   3. Leberfunktion: (keine Albumininfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom erlauben Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN) Bei Personen ohne Lebermetastasen Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase ( ALT), alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN, jedoch ohne erhöhtes Bilirubin;
   4. Gerinnungsfunktion: International Standardized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie und INR und APTT liegen innerhalb des erwarteten Bereichs für eine Behandlung mit Antikoagulanzien);
   5. Herzfunktion: Bewertung des New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %;
   6. Ernährungsstatus: (keine Albumininfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
8. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes nicht behandelbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Gallenwege, einschließlich intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom
9. HER2-IHC-Ergebnis von IHC 3+ oder IHC 2+ oder NGS-Test, der auf eine HER2-Mutation hinweist; die Testperson hat akzeptable vorherige Testergebnisse (vom Prüfer bestätigt); oder der Proband ist in der Lage, eine Probe von der primären oder metastatischen Stelle des Tumors bereitzustellen, an der die HER2-Überprüfung/-Bestimmung durchgeführt wurde;
10. Patienten, bei denen die Erstlinientherapie fortgeschritten ist oder diese nicht verträgt, oder deren Erkrankung während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie fortgeschritten ist oder erneut aufgetreten ist
11. Der Prüfer bestätigte das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien.
12. Hinweise auf ein Fortschreiten der Tumorerkrankung oder eine Unverträglichkeit während oder nach der letzten Behandlung, wie anhand der Krankengeschichte dokumentiert oder vom Prüfer bestätigt.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden nicht zur Studie zugelassen:

1. Verwendung eines klinischen Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung;
2. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere chirurgische Behandlung (außer Diagnose) erhalten hat und sich nicht vollständig erholt hat oder während der Studie voraussichtlich eine größere chirurgische Behandlung benötigen wird;
3. Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis;
4. innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein schwerwiegendes arteriovenöses thrombotisches Ereignis erlitten hat, z. B. ein anderes als zerebrovaskuläres Ereignis (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Myokardinfarkt
5. leidet an einer instabil kontrollierten Systemerkrankung, einschließlich Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung, Leberzirrhose, Angina pectoris, schwerer Herzrhythmusstörung
6. leidet an einer aktiven Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert;
7. eine Vorgeschichte aktiver Tuberkulose;
8. ein positives HIV-Testergebnis;
9. aktive HBV- oder HCV-Infektion; (Hinweis: Für Probanden, die während des Screeningzeitraums HBsAg-positiv und/oder HCV-Antikörper-positiv sind, ist ein HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Test erforderlich. Zur Einschreibung berechtigt sind Probanden, die negativ auf HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (oder ≤ 2000 Kopien/ml) und/oder HCV-RNA sind; HBsAg-positive Personen müssen während der Behandlung auf HBV-DNA überwacht werden.
10. Mittelschwerer oder schwerer Aszites mit klinischen Symptomen, die eine therapeutische Punktion und Drainage erfordern (mit Ausnahme kleiner Aszitesmengen auf der Bildgebung ohne klinische Symptome); unkontrollierte oder mäßige oder größere Mengen an Pleuraerguss und Perikarderguss;
11. Bekannte schwere Allergie gegen ein Immunsuppressivum oder Anti-HER2-Medikament in der Vorgeschichte;
12. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte mit der Möglichkeit eines Rückfalls (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonitis, Uveitis, Enterokolitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Einschreibung steht Probanden offen, die sind nur mit einer Hormonersatztherapie beherrschbar]); Probanden mit dermatologischen Erkrankungen, die keiner systemischen Therapie bedürfen, wie Vitiligo, Psoriasis alopecia areata, kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, der mit Insulin behandelt wird, oder Asthma, das im Kindesalter vollständig abgeklungen ist und im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können eingeschrieben werden; Asthmatiker, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren benötigen, dürfen nicht eingeschrieben werden;
13. Patienten, bei denen nach Einschätzung des Prüfers andere Faktoren vorliegen, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen oder einen Abbruch der Studie mitten im Verlauf erzwingen können, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch oder andere schwere Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die eine komorbide Behandlung erfordern , schwerwiegende Anomalien bei Labortests, begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die die Sicherheit der Patienten beeinträchtigen würden;
14. Schwangere oder stillende Frauen bzw. Frauen/Männer mit Kinderwunsch;
15. Probanden, deren Compliance mit der Teilnahme an dieser klinischen Studie als unzureichend eingeschätzt wird oder bei denen nach Ansicht des Prüfarztes andere andere Faktoren vorliegen, die sie für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen;
16. Aktiver bösartiger Tumor außer einem bösartigen Tumor des Gallengangs innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. (Ausgenommen geheilte begrenzte Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Karzinom in situ der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses und Karzinom in situ der Brust);
17. Tumorläsionen mit Blutungsneigung (z. B. Blutungen aus geplatzten Krebsknoten), gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder eine eindeutige Tendenz zu gastrointestinalen Blutungen, z. B. ösophagogastrische Fundusvarizen mit Blutungsrisiko oder schwerwiegend, lokal Aktive Magengeschwürläsionen und anhaltend positives okkultes Blut im Stuhl sind nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet (okkultes Blut im Stuhl kann erneut getestet werden, wenn es zu Studienbeginn positiv ist, und wenn es beim erneuten Test positiv ist, ist eine Gastroduodenoskopie (EGD) oder ösophagogastrische Fundusvarizen erforderlich, wenn das EGD auf ein Risiko hindeutet von Blutungen) oder Bluttransfusionen 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments werden ausgeschlossen;
18. Patienten, die eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation planen oder bereits durchgeführt haben;
19. Patienten mit Hirnmetastasen und/oder karzinomatöser Meningitis nach Feststellung des Prüfarztes, die wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, können für die Teilnahme an der Studie in Betracht gezogen werden, wenn sie seit mindestens 6 Monaten stabil sind und bei ihnen kein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wurde Innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme wurde eine Bildgebung durchgeführt, und alle neurologischen Symptome sind wieder auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt, es liegen keine Hinweise auf neue oder sich ausdehnende Hirnmetastasen vor und sie brechen die Einnahme des Arzneimittels mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ab . Keine Hinweise auf neue oder sich ausbreitende Hirnmetastasen und Absetzen der Bestrahlung, Operation oder Steroidtherapie mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig davon, ob sie klinisch stabil ist, ausgeschlossen werden sollte;
20. Systemische Hormontherapie zur Immunsuppression (>10 mg/Tag Prednison oder ein anderes gleichwertiges Hormon) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
21. Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments; Chemotherapie (Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen), gezielte fraktionierte Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; und traditionelle chinesische Medizin (Behandlungen der traditionellen chinesischen Medizin mit einer klaren Antitumor-Indikation in der Spezifikation können nach einer einwöchigen Auswaschphase eingeschrieben werden);
22. Eine palliative Strahlentherapie an Nichtzielläsionen zur Symptomkontrolle ist zulässig und muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein, und durch Strahlentherapie verursachte unerwünschte Ereignisse haben sich nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt;
23. Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie, die sich nicht auf CTCAE-Grad 0–1 erholt hat, mit Ausnahme von: a) Alopezie; b) Hyperpigmentierung; c) periphere Neurotoxizität, die sich auf < CTCAE Grad 2 erholt hat; und d) Langzeittoxizität aufgrund einer Strahlentherapie, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht heilbar ist;
24. Lebermetastasen machen etwa 50 % des gesamten Lebervolumens aus;