Disitamab Vedotin più Cadonilimab in pazienti con adenocarcinoma del dotto biliare avanzato o metastatico con mutazione HER2

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare allo studio e firmare il consenso informato;
2. Maggiore di 18 anni (compresi i 18 anni), indipendentemente dal sesso;
3. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
4. il punteggio ECOG sullo stato fisico era 0 o 1;
5. Per i soggetti di sesso femminile: devono essere sterilizzati chirurgicamente, in postmenopausa o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (ad esempio, IUD, pillola anticoncezionale o preservativi) per la durata del trattamento in studio e per 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento in studio; devono aver avuto un test di gravidanza sul sangue negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio e non devono allattare al seno. Per i soggetti di sesso maschile: devono essere sterilizzati chirurgicamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante e per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio;
6. In grado di comprendere le esigenze del processo. Disposto e in grado di rispettare le procedure del processo e di follow-up.

7. Funzione organica adeguata

   1. Funzione del midollo osseo: (nessuna trasfusione nei 14 giorni precedenti lo screening, nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], nessun uso di farmaci correttivi): i. Emoglobina ≥90 g/l; ii. Neutrofili ≥1,5×109/L; iii. Piastrine ≥100×109/L;

   2. Funzionalità renale: clearance calcolata della creatinina* (CrCl) ≥ 60 mL/min, proteine ​​urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore (h) < 1,0 g. Per calcolare CrCl verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault;

      * Per calcolare la CrCl CrCL (mL/min) verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault = {(140 - età) × peso (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) dove F = 1 per i maschi e F = 0,85 per le femmine; SCr = creatinina sierica

   3. funzionalità epatica: (nessuna infusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN (soggetti con sindrome di Gilbert presentano una bilirubina totale ≤3×ULN) Nei soggetti senza metastasi epatiche, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi ( ALT), fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5×ULN; Nei soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5×ULN, ma senza bilirubina elevata;
   4. Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e INR e APTT rientrino nell'intervallo previsto per il trattamento con anticoagulanti);
   5. Funzione cardiaca: valutazione del New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
   6. Stato nutrizionale: (nessuna infusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
8. Adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico dei dotti biliari confermato istologicamente e/o citologicamente e non trattabile, compresi colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico e carcinoma della colecisti
9. Risultato HER2 IHC di IHC 3+ o IHC 2+ o test NGS indicativo di una mutazione HER2, il soggetto ha risultati dei test precedenti accettabili (confermati dallo sperimentatore); o il soggetto è in grado di fornire un campione dal sito primario o metastatico del tumore in cui è stata eseguita la revisione/determinazione dell'HER2;
10. Pazienti che hanno progredito o sono intolleranti alla terapia di prima linea, o la cui malattia è progredita o è recidivata durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante/adiuvante
11. Lo sperimentatore ha confermato la presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
12. Evidenza di progressione della malattia tumorale o di intolleranza durante o dopo il trattamento più recente documentato dall'anamnesi o confermato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni non saranno ammessi allo studio:

1. uso di un farmaco sperimentale clinico entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
2. ha ricevuto un trattamento chirurgico importante (diverso da quello diagnostico) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e non si è completamente ripreso o si prevede che necessiti di un trattamento chirurgico importante durante lo studio;
3. trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento o entro 60 giorni dall'ultima dose;
4. ha avuto un evento trombotico artero-venoso grave, ad esempio diverso da quello cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda, embolia polmonare o infarto del miocardio, entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
5. soffre di una malattia sistemica controllata instabilmente, tra cui diabete mellito, ipertensione, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, cirrosi epatica, angina pectoris, grave aritmia cardiaca
6. soffre di un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico;
7. una storia di tubercolosi attiva;
8. un risultato positivo del test HIV;
9. infezione attiva da HBV o HCV; (Nota: il test dell'HBV DNA e/o dell'HCV RNA è richiesto per i soggetti che risultano positivi all'HBsAg e/o agli anticorpi HCV durante il periodo di screening. I soggetti negativi per HBV DNA ≤500 UI/mL (o ≤2000 copie/mL) e/o HCV RNA sono idonei per l'arruolamento; I soggetti HBsAg-positivi devono essere monitorati per l'HBV DNA durante il corso del trattamento).
10. Ascite moderata o grave con sintomi clinici che richiedono puntura terapeutica e drenaggio (ad eccezione di piccole quantità di ascite all'imaging senza sintomi clinici); quantità incontrollata o moderata o maggiore di versamento pleurico e versamento pericardico;
11. Anamnesi nota di grave allergia a qualsiasi farmaco immunosoppressore e anti-HER2;
12. Presenza di malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (incluse, ma non limitate a, epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterocolite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [l'iscrizione è aperta a soggetti che sono gestibili solo con la terapia ormonale sostitutiva]); potranno essere arruolati soggetti con patologie dermatologiche che non necessitano di terapia sistemica come vitiligine, psoriasi, alopecia areata, diabete mellito di tipo I controllato trattato con insulina o asma che si è completamente risolta nell'infanzia e non necessita di alcun intervento in età adulta; gli asmatici che necessitano di intervento medico con broncodilatatori potrebbero non essere arruolati;
13. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano altri fattori che potrebbero influenzare i risultati dello studio o costringere lo studio a terminare a metà strada, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (comprese malattie psichiatriche) che richiedono un trattamento in comorbilità , gravi anomalie dei test di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che potrebbero compromettere la sicurezza dei pazienti;
14. Donne incinte o che allattano o donne/uomini che intendono avere figli;
15. Soggetti la cui compliance alla partecipazione a questo studio clinico è stimata insufficiente o che, secondo il parere dello sperimentatore, presentano altri fattori che li rendono non idonei alla partecipazione a questo studio;
16. Tumore maligno attivo diverso dal tumore maligno del dotto biliare entro 5 anni o contemporaneamente. (Tranne tumori limitati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamoso della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice e carcinoma in situ della mammella);
17. Lesioni tumorali con tendenza al sanguinamento (ad es. sanguinamento da linfonodi cancerosi rotti), storia di sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio o una tendenza definita al sanguinamento gastrointestinale, ad es. varici del fondo esofagogastrico a rischio di sanguinamento o gravi, localmente lesioni attive dell'ulcera peptica, sangue occulto fecale persistentemente positivo non sono idonei per l'arruolamento (il sangue occulto fecale può essere nuovamente analizzato se positivo al basale e, se positivo al riesame, richiede la gastroduodenoscopia (EGD) o varici del fondo esofagogastrico se l'EGD suggerisce un rischio di sanguinamento) o trasfusioni di sangue 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio saranno escluse;
18. Pazienti che intendono sottoporsi o si sono sottoposti in precedenza a trapianto d'organo o di midollo osseo allogenico;
19. I soggetti con metastasi cerebrali e/o meningite carcinomatosa come determinato dallo sperimentatore, che sono stati trattati per metastasi cerebrali, possono essere presi in considerazione per la partecipazione allo studio se sono rimasti stabili per almeno 6 mesi, non hanno avuto progressione della malattia come determinato da imaging entro le 4 settimane precedenti la somministrazione e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali, non vi è evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e interrompono l'uso del farmaco almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio . Nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e cessazione di radioterapia, intervento chirurgico o terapia steroidea almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dal fatto che sia clinicamente stabile;
20. Terapia ormonale sistemica per immunosoppressione (>10 mg/giorno di prednisone o altro ormone equivalente) entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
21. immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio; chemioterapia (nitrosouree e mitomicina C entro 6 settimane), terapia frazionata mirata o radioterapia entro 2 settimane; e medicina tradizionale cinese (i trattamenti di medicina tradizionale cinese con una chiara indicazione antitumorale nelle specifiche sono idonei per l'arruolamento dopo un periodo di interruzione di 1 settimana);
22. La radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio per il controllo dei sintomi è consentita e deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e gli eventi avversi indotti dalla radioterapia non sono stati recuperati a ≤ grado 1 CTCAE;
23. Tossicità derivante da una precedente terapia antineoplastica che non è tornata al grado 0-1 CTCAE, ad eccezione di: a) alopecia; b) iperpigmentazione; c) neurotossicità periferica che è tornata al < grado 2 CTCAE; e d) tossicità a lungo termine dovuta alla radioterapia che, a giudizio dello sperimentatore, non è recuperabile;
24. Le metastasi epatiche rappresentano circa il 50% dell'intero volume del fegato;