Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab hos patienter med HER2-mutant avanceret eller metastatisk galdevejsadenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt acceptere at deltage i undersøgelsen og underskrive det informerede samtykke;
2. Over 18 år (inklusive 18 år), uanset køn;
3. Forventet overlevelse ≥12 uger;
4. ECOG fysiske statusscore var 0 eller 1;
5. For kvindelige forsøgspersoner: de skal steriliseres kirurgisk, postmenopausale eller acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og i 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingsperiode; de skal have haft en negativ graviditetstest i blodet i de 7 dage forud for administration af studiemedicin og må ikke amme. For mandlige forsøgspersoner: bør steriliseres kirurgisk eller acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode under og i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen;
6. Kan forstå kravene til forsøget. Villig og i stand til at overholde forsøgs- og opfølgningsprocedurerne.

7. Tilstrækkelig organfunktion

   1. Knoglemarvsfunktion: (ingen transfusion inden for 14 dage før screening, ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], ingen brug af lægemiddelkorrektion): i. Hæmoglobin ≥90g/L; ii. Neutrofiler ≥1,5 x 109/L; iii. Blodplade ≥100×109/L;

   2. Nyrefunktion: beregnet kreatininclearance* (CrCl) ≥ 60 ml/min, urinprotein < 2+ eller 24-timers (h) urinproteinkvantificering < 1,0 g. Cockcroft-Gault formlen vil blive brugt til at beregne CrCl;

      * Cockcroft-Gault-formlen vil blive brugt til at beregne CrCl CrCL (mL/min) = {(140 - alder) × vægt (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72), hvor F = 1 for mænd og F = 0,85 for kvinder; SCr = serum kreatinin

   3. leverfunktion: (ingen albumininfusion inden for 14 dage før screening): Total bilirubin i serum ≤1,5×ULN (personer med Gilbert syndrom tillader total bilirubin ≤3×ULN) Hos personer uden levermetastase, aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase ( ALT), alkalisk phosphatase (ALP) ≤2,5×ULN; Hos forsøgspersoner med levermetastaser, ALAT og AST≤5×ULN, men uden forhøjet bilirubin;
   4. Koagulationsfunktion: International Standardized Ratio (INR) og Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, og INR og APTT er inden for det forventede interval for behandling med antikoagulantia);
   5. Hjertefunktion: New York College of Cardiology (NYHA) vurdering < 3; x. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50%;
   6. Ernæringsstatus: (ingen albumininfusion inden for 14 dage før screening): serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
8. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet ikke-behandleligt lokalt fremskredent eller metastatisk adenokarcinom i galdegangene, inklusive intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom og galdeblærekarcinom
9. HER2 IHC-resultat af IHC 3+ eller IHC 2+, eller NGS-test, der tyder på en HER2-mutation, har acceptable tidligere testresultater (bekræftet af investigator); eller individet er i stand til at levere en prøve fra tumorens primære eller metastatiske sted, hvor HER2-gennemgangen/bestemmelsen blev udført;
10. Patienter, der har udviklet sig eller er intolerante over for førstelinjebehandling, eller hvis sygdom er udviklet eller gentaget under eller inden for 6 måneder efter afslutning af neoadjuverende/adjuverende behandling
11. Investigatoren bekræftede tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne.
12. Bevis på tumorsygdomsprogression eller intolerance under eller efter den seneste behandling som dokumenteret af sygehistorie eller bekræftet af investigator.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende betingelser, vil ikke blive optaget i undersøgelsen:

1. brug af et klinisk forsøgslægemiddel inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
2. har modtaget større kirurgisk behandling (bortset fra diagnostisk) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og ikke er kommet sig helt eller forventes at kræve større kirurgisk behandling under undersøgelsen;
3. behandling med en levende svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for en sådan vaccine under behandlingen eller inden for 60 dage efter den sidste dosis;
4. har haft en alvorlig arteriovenøs trombotisk hændelse, såsom andet end cerebrovaskulært (inklusive forbigående iskæmisk anfald), dyb venetrombose, lungeemboli eller myokardieinfarkt, inden for 6 måneder før studiets lægemiddeladministration
5. lider af en ustabilt kontrolleret systemisk sygdom, herunder diabetes mellitus, hypertension, lungefibrose, akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom, levercirrhose, angina pectoris, svær hjertearytmi
6. lider af en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling;
7. en historie med aktiv tuberkulose;
8. et positivt HIV-testresultat;
9. aktiv HBV eller HCV-infektion; (Bemærk: HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-test er påkrævet for forsøgspersoner, der er HBsAg-positive og/eller HCV-antistof-positive i screeningsperioden. Forsøgspersoner, der er negative for HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA, er kvalificerede til tilmelding; HBsAg-positive forsøgspersoner skal overvåges for HBV-DNA under behandlingsforløbet).
10. Moderat eller svær ascites med kliniske symptomer, der kræver terapeutisk punktering og dræning (bortset fra små mængder ascites på billeddannelse uden kliniske symptomer); ukontrollerede eller moderate eller større mængder af pleural effusion og perikardiel effusion;
11. Kendt historie med alvorlig allergi over for ethvert immunsuppressivt, anti-HER2-lægemiddel;
12. Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom med potentiale for tilbagefald (herunder, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, interstitiel pneumonitis, uveitis, enterocolitis, hypofysebetændelse, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, der er åben for patienten. kan kun håndteres med hormonsubstitutionsterapi]); forsøgspersoner med dermatologiske lidelser, som ikke kræver systemisk terapi, såsom vitiligo, psoriasis alopecia areata, kontrolleret type I diabetes mellitus behandlet med insulin eller astma, som er fuldstændigt forsvundet i barndommen og ikke kræver nogen intervention i voksenalderen, kan tilmeldes; astmatikere, der kræver medicinsk intervention med bronkodilatatorer, kan ikke tilmeldes;
13. Patienter, der efter investigators vurdering har andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsens resultater eller tvinge undersøgelsen til at blive afsluttet midtvejs, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykiatriske sygdomme), der kræver komorbid behandling , alvorlige laboratorieprøveabnormiteter, ledsaget af familiemæssige eller sociale faktorer, som ville påvirke patienternes sikkerhed;
14. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder/mænd, der planlægger at få børn;
15. Forsøgspersoner, hvis overensstemmelse med deltagelse i dette kliniske forsøg vurderes at være utilstrækkelig, eller som efter investigatorens mening har andre andre faktorer, der gør dem uegnede til deltagelse i denne undersøgelse;
16. Aktiv ondartet tumor anden end ondartet tumor i galdegangen inden for 5 år eller samtidig. (Undtagen helbredte begrænsede tumorer, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ af prostata, carcinom in situ af livmoderhalsen og carcinom in situ af brystet);
17. Tumorlæsioner med blødningstendens (f.eks. blødning fra sprængte kræftknuder), anamnese med gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen eller en klar tendens til gastrointestinal blødning, f.eks. aktive mavesår læsioner, vedvarende positivt fækalt okkult blod er ikke berettiget til tilmelding (fækal okkult blod kan testes igen, hvis det er positivt ved baseline, og hvis det er positivt ved gentestning, kræver det gastroduodenoskopi (EGD) eller esophagogastric fundal varices, hvis EGD antyder en risiko af blødning) eller blodtransfusion 4 uger før indgivelse af studielægemiddel vil blive udelukket;
18. Patienter, der planlægger at gennemgå eller tidligere har gennemgået organ- eller allogen knoglemarvstransplantation;
19. Forsøgspersoner med hjernemetastaser og/eller carcinomatøs meningitis som bestemt af investigator, som er blevet behandlet for hjernemetastaser, kan overvejes at deltage i undersøgelsen, hvis de har været stabile i mindst 6 måneder, ikke har oplevet sygdomsprogression som bestemt af billeddannelse inden for de 4 uger før dosering, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveauer, er der ingen tegn på nye eller ekspanderende hjernemetastaser, og de ophører med brugen af ​​lægemidlet mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen . Ingen tegn på nye eller ekspanderende hjernemetastaser og ophør af stråling, kirurgi eller steroidbehandling mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som bør udelukkes, uanset om den er klinisk stabil;
20. Systemisk hormonbehandling til immunsuppression (>10 mg/dag af prednison eller andet tilsvarende hormon) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling;
21. immunterapi inden for 4 uger før påbegyndelse af studiets lægemiddeladministration; kemoterapi (nitrosourea og mitomycin C inden for 6 uger), målrettet fraktioneret behandling eller strålebehandling inden for 2 uger; og traditionel kinesisk medicin (traditionel kinesisk medicin behandlinger med en klar antitumor indikation i specifikationen er berettiget til tilmelding efter en 1-uges udvaskningsperiode);
22. Palliativ strålebehandling til ikke-mållæsioner til symptomkontrol er tilladt og skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og stråleterapi-inducerede bivirkninger er ikke genvundet til ≤ CTCAE grad 1;
23. Toksicitet fra tidligere antineoplastisk terapi, der ikke er kommet sig til CTCAE Grade 0-1, bortset fra: a) alopeci; b) hyperpigmentering; c) perifer neurotoksicitet, der er restitueret til < CTCAE Grade 2; og d) langtidstoksicitet på grund af strålebehandling, som efter investigatorens vurdering ikke kan genvindes;
24. Levermetastaser tegner sig for ca. 50 % af hele levervolumen;