Disitamabe Vedotin Plus Cadonilimabe em pacientes com adenocarcinoma de ducto biliar avançado ou metastático mutante HER2

Critério de inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. Maiores de 18 anos (incluindo maiores de 18 anos), independentemente do sexo;
3. Sobrevida esperada ≥12 semanas;
4. a pontuação do estado físico do ECOG foi 0 ou 1;
5. Para mulheres: elas devem ser esterilizadas cirurgicamente, na pós-menopausa ou concordar em usar um método contraceptivo aprovado pelo médico (por exemplo, DIU, pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o tratamento do estudo e por 6 meses após o final do período de tratamento do estudo; elas devem ter tido um teste de gravidez de sangue negativo nos 7 dias anteriores à administração do medicamento em estudo e não devem estar amamentando. Para indivíduos do sexo masculino: devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aprovado durante e por 6 meses após o final do tratamento do estudo;
6. Capaz de compreender os requisitos do julgamento. Disposto e capaz de cumprir os procedimentos de ensaio e acompanhamento.

7. Função adequada do órgão

   1. Função da medula óssea: (sem transfusão nos 14 dias anteriores à triagem, sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], sem uso de correção medicamentosa): i. Hemoglobina ≥90g/L; ii. Neutrófilos ≥1,5×109/L; iii. Plaquetas ≥100×109/L;

   2. Função renal: depuração de creatinina calculada* (CrCl) ≥ 60 mL/min, proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas (h) < 1,0 g. A fórmula Cockcroft-Gault será usada para calcular CrCl;

      *A fórmula de Cockcroft-Gault será usada para calcular CrCl CrCL (mL/min) = {(140 - idade) × peso (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) onde F = 1 para homens e F = 0,85 para o sexo feminino; SCr = creatinina sérica

   3. função hepática: (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): Bilirrubina total sérica ≤1,5×ULN (indivíduos com síndrome de Gilbert permitem bilirrubina total ≤3×ULN) Em indivíduos sem metástase hepática, Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase ( ALT), fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5×ULN; Em indivíduos com metástase hepática, ALT e AST≤5×ULN, mas sem bilirrubina elevada;
   4. Função de coagulação: Razão Padronizada Internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e o INR e APTT estejam dentro da faixa esperada para tratamento com anticoagulantes);
   5. Função cardíaca: classificação do New York College of Cardiology (NYHA) < 3; x. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
   6. Estado nutricional: (sem infusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem): albumina sérica ≥ 2,8 g/dL
8. Adenocarcinoma dos ductos biliares, localmente avançado ou metastático, não tratável, confirmado histologicamente e/ou citologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar
9. Resultado HER2 IHC de IHC 3+ ou IHC 2+, ou teste NGS sugestivo de uma mutação HER2, o sujeito tem resultados de testes anteriores aceitáveis ​​(confirmados pelo investigador); ou o sujeito é capaz de fornecer uma amostra do local primário ou metastático do tumor onde a revisão/determinação de HER2 foi realizada;
10. Pacientes que progrediram ou são intolerantes à terapia de primeira linha, ou cuja doença progrediu ou recorreu durante ou dentro de 6 meses após o término da terapia neoadjuvante/adjuvante
11. O investigador confirmou a presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
12. Evidência de progressão ou intolerância da doença tumoral durante ou após o tratamento mais recente, conforme documentado pelo histórico médico ou confirmado pelo investigador.

Critério de exclusão:

Não serão admitidos no estudo pacientes que atendam a qualquer uma das seguintes condições:

1. uso de um medicamento clínico em investigação nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;
2. recebeu tratamento cirúrgico importante (exceto diagnóstico) nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo e não se recuperou totalmente ou deverá necessitar de tratamento cirúrgico importante durante o estudo;
3. tratamento com uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento ou nos 60 dias após a última dose;
4. teve um evento trombótico arteriovenoso grave, como outro que não cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou infarto do miocárdio, nos 6 meses anteriores à administração do medicamento em estudo
5. sofre de uma doença sistémica controlada de forma instável, incluindo diabetes mellitus, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose hepática, angina de peito, arritmia cardíaca grave
6. sofre de uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico;
7. história de tuberculose ativa;
8. um resultado positivo no teste de HIV;
9. infecção ativa por HBV ou HCV; (Observação: o teste de DNA de HBV e/ou RNA de HCV é necessário para indivíduos que são positivos para HBsAg e/ou positivos para anticorpos de HCV durante o período de triagem. Indivíduos que são negativos para DNA de HBV ≤500 UI/mL (ou ≤2.000 cópias/mL) e/ou RNA de HCV são elegíveis para inscrição; Os indivíduos HBsAg-positivos devem ser monitorizados quanto ao ADN do VHB durante o tratamento).
10. Ascite moderada ou grave com sintomas clínicos que necessitam de punção terapêutica e drenagem (exceto pequenas quantidades de ascite em exames de imagem sem sintomas clínicos); quantidades não controladas ou moderadas ou maiores de derrame pleural e derrame pericárdico;
11. História conhecida de alergia grave a qualquer medicamento imunossupressor, anti-HER2;
12. Presença de doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com potencial de recidiva (incluindo, mas não limitado a, hepatite autoimune, pneumonite intersticial, uveíte, enterocolite, inflamação da glândula pituitária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [a inscrição está aberta a indivíduos que são controláveis ​​apenas com terapia de reposição hormonal]); indivíduos com distúrbios dermatológicos que não requerem terapia sistêmica, como vitiligo, psoríase, alopecia areata, diabetes mellitus tipo I controlado tratado com insulina ou asma que foi completamente resolvida na infância e não requer qualquer intervenção na idade adulta podem ser inscritos; asmáticos que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores não podem ser inscritos;
13. Pacientes que, na opinião do investigador, tenham outros fatores que possam afetar os resultados do estudo ou forçar o encerramento do estudo no meio do caminho, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) que requerem tratamento comórbido , alterações graves nos exames laboratoriais, acompanhadas de fatores familiares ou sociais, que afetariam a segurança dos pacientes;
14. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres/homens que planejam ter filhos;
15. Sujeitos cuja adesão à participação neste ensaio clínico seja estimada como insuficiente ou que, na opinião do investigador, apresentem outros fatores que os tornem inadequados para participação neste estudo;
16. Tumor maligno ativo que não seja tumor maligno do ducto biliar dentro de 5 anos ou simultaneamente. (Exceto tumores limitados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma escamoso da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma in situ da mama);
17. Lesões tumorais com tendência a sangramento (por exemplo, sangramento de nódulos cancerígenos rompidos), história de sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo ou uma tendência definitiva a sangramento gastrointestinal, por exemplo, varizes do fundo esofagogástrico com risco de sangramento ou grave, localmente lesões de úlcera péptica ativas, sangue oculto nas fezes positivo persistente não são elegíveis para inscrição (o sangue oculto nas fezes pode ser testado novamente se positivo no início do estudo e, se positivo no novo teste, requer gastroduodenoscopia (EGD) ou varizes do fundo esofagogástrico se o EGD sugerir um risco de sangramento), ou transfusão de sangue 4 semanas antes da administração do medicamento em estudo será excluída;
18. Pacientes que planejam se submeter ou já foram submetidos a transplante de órgão ou medula óssea alogênica;
19. Indivíduos com metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa conforme determinado pelo Investigador, que foram tratados para metástases cerebrais, podem ser considerados para participação no estudo se estiverem estáveis ​​por pelo menos 6 meses, não tiverem apresentado progressão da doença conforme determinado por exames de imagem nas 4 semanas anteriores à dosagem, e todos os sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais, não há evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão, e eles descontinuam o uso do medicamento pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo . Nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e interrupção da radiação, cirurgia ou terapia com esteróides pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que deve ser excluída independentemente de ser clinicamente estável;
20. Terapia hormonal sistêmica para imunossupressão (>10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio equivalente) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;
21. imunoterapia nas 4 semanas anteriores ao início da administração do medicamento em estudo; quimioterapia (nitrosoureias e mitomicina C dentro de 6 semanas), terapia fracionada direcionada ou radioterapia dentro de 2 semanas; e medicina tradicional chinesa (tratamentos de medicina tradicional chinesa com indicação antitumoral clara na especificação são elegíveis para inscrição após um período de suspensão de 1 semana);
22. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controle dos sintomas é permitida e deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, e os eventos adversos induzidos pela radioterapia não se recuperaram para ≤ grau 1 CTCAE;
23. Toxicidade de terapia antineoplásica anterior que não recuperou para Grau 0-1 CTCAE, exceto para: a) alopecia; b) hiperpigmentação; c) neurotoxicidade periférica que recuperou para < Grau CTCAE 2; e d) toxicidade de longo prazo devido à radioterapia que, no julgamento do Investigador, não é recuperável;
24. As metástases hepáticas representam aproximadamente 50% de todo o volume do fígado;