Disitamab Vedotin Plus Cadonilimab előrehaladott HER2 mutáns vagy metasztatikus epevezeték adenokarcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Önként vállalja, hogy részt vesz a vizsgálatban, és aláírja a tájékozott hozzájárulását;
2. 18 év feletti (beleértve a 18 éves kort is), nemtől függetlenül;
3. Várható túlélés ≥12 hét;
4. az ECOG fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1 volt;
5. Női alanyok esetében: műtétileg sterilizáltnak kell lenniük, posztmenopauzában kell lenniük, vagy bele kell egyezniük egy orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási módszer (pl. IUD, fogamzásgátló tabletták vagy óvszer) használatába a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig. tanulmányi kezelési időszak; a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 7 napon belül negatív terhességi vérvizsgálatot kellett végezniük, és nem szoptathatnak. Férfi alanyok esetében: műtétileg sterilizálni kell őket, vagy bele kell egyezniük egy orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálati kezelés alatt és azt követően 6 hónapig;
6. Képes megérteni a tárgyalás követelményeit. Hajlandó és képes megfelelni a próba- és nyomonkövetési eljárásoknak.

7. Megfelelő szervműködés

   1. Csontvelő funkció: (nincs transzfúzió a szűrést megelőző 14 napon belül, nincs granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF], nem alkalmaznak gyógyszeres korrekciót): i. Hemoglobin ≥90g/L; ii. Neutrophilek ≥1,5×109/L; iii. Thrombocyta ≥100×109/L;

   2. Vesefunkció: számított kreatinin-clearance* (CrCl) ≥ 60 ml/perc, vizeletfehérje < 2+ vagy 24 órás (h) vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1,0 g. A Cockcroft-Gault képletet használjuk a CrCl kiszámításához;

      * A Cockcroft-Gault képletet használjuk a CrCl CrCL (mL/perc) = {(140 - életkor) × súly (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72) kiszámításához, ahol F = 1 férfiaknál és F = 0,85 nőstényeknél; SCr = szérum kreatinin

   3. májfunkció: (nincs albumin infúzió a szűrést megelőző 14 napon belül): Szérum összbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gilbert-szindrómás alanyok esetén a teljes bilirubin ≤ 3 × ULN) Májáttét nélküli alanyoknál aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz ( ALT), alkalikus foszfatáz (ALP) ≤2,5 × ULN; Májmetasztázisban szenvedő betegeknél ALT és AST≤5 × ULN, de nem emelkedett bilirubin;
   4. Alvadási funkció: Nemzetközi standardizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤1,5 ​​× ULN (kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, és az INR és az APTT az antikoaguláns kezeléstől elvárt tartományon belül van);
   5. Szívműködés: New York College of Cardiology (NYHA) besorolása < 3; x. A bal kamra ejekciós frakciója ≥50%;
   6. Tápláltsági állapot: (nincs albumin infúzió a szűrést megelőző 14 napon belül): szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
8. Szövettani és/vagy citológiailag igazolt, nem kezelhető, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus epeutak adenokarcinóma, beleértve az intrahepatikus vagy extrahepatikus cholangiocarcinomát és az epehólyag karcinómát
9. IHC 3+ vagy IHC 2+ HER2 IHC-eredménye, vagy HER2-mutációra utaló NGS-teszt, az alany elfogadható előzetes vizsgálati eredményekkel rendelkezik (a vizsgáló megerősítette); vagy az alany képes mintát szolgáltatni a daganat primer vagy metasztatikus helyéről, ahol a HER2 áttekintést/meghatározást végezték;
10. Azok a betegek, akiknél előrehaladott az első vonalbeli terápia, vagy akik nem tolerálják az első vonalbeli terápiát, vagy akiknek a betegsége a neoadjuváns/adjuváns terápia során vagy az azt követő 6 hónapon belül előrehaladott vagy kiújult
11. A vizsgáló megerősítette legalább egy mérhető elváltozás jelenlétét a RECIST 1.1 kritériumok szerint.
12. A daganatos betegség progressziójának vagy intoleranciájának bizonyítéka a legutóbbi kezelés alatt vagy után, a kórtörténet dokumentált vagy a vizsgáló által megerősített.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi feltételek bármelyikének, nem vehetők részt a vizsgálatban:

1. klinikai vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül;
2. a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül jelentős sebészeti kezelésen (a diagnosztikán kívül) részesült, és nem gyógyult meg teljesen, vagy várhatóan jelentős sebészeti kezelésre lesz szüksége a vizsgálat során;
3. élő attenuált vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a kezelés során vagy az utolsó adag beadását követő 60 napon belül;
4. súlyos arteriovenosus thromboticus eseménye volt, mint például az agyi érrendszertől eltérő (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot), mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy szívinfarktus, a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül
5. nem stabilan kontrollált szisztémás betegségben szenved, beleértve a cukorbetegséget, magas vérnyomást, tüdőfibrózist, akut tüdőbetegséget, intersticiális tüdőbetegséget, májcirrhosisot, angina pectoris-t, súlyos szívritmuszavart
6. szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzésben szenved;
7. aktív tuberkulózis anamnézisében;
8. pozitív HIV-teszt eredménye;
9. aktív HBV vagy HCV fertőzés; (Megjegyzés: HBV DNS- és/vagy HCV RNS-teszt szükséges azoknál az alanyoknál, akik HBsAg-pozitív és/vagy HCV-antitest-pozitívak a szűrési időszakban. Azok az alanyok, akik negatívak a HBV DNS-re ≤500 NE/ml (vagy ≤2000 kópia/ml) és/vagy a HCV RNS-re, jogosultak a felvételre; A HBsAg-pozitív alanyokat a kezelés során ellenőrizni kell a HBV DNS-re).
10. Mérsékelt vagy súlyos ascites klinikai tünetekkel, amelyek terápiás punkciót és drenázst igényelnek (kivéve kis mennyiségű ascites a képalkotáson, klinikai tünetek nélkül); ellenőrizetlen vagy mérsékelt vagy nagyobb mennyiségű pleurális folyadékgyülem és szívburok folyadékgyülem;
11. Bármely immunszuppresszáns, anti-HER2 gyógyszerrel szembeni súlyos allergia anamnézisében;
12. Aktív autoimmun betegség jelenléte vagy a kórelőzményében relapszus lehetőségével járó autoimmun betegség (beleértve, de nem kizárólagosan az autoimmun hepatitist, interstitialis pneumonitist, uveitist, enterocolitist, agyalapi mirigygyulladást, vasculitist, nephritist, hyperthyreosis, hypothyreosis [a beiratkozás előtt nyitva áll csak hormonpótló terápiával kezelhetők]); szisztémás terápiát nem igénylő bőrgyógyászati ​​rendellenességekkel küzdő alanyok, mint például vitiligo, psoriasis alopecia areata, inzulinnal kezelt, kontrollált I-es típusú diabetes mellitus vagy gyermekkorukban teljesen megszűnt, és felnőttkorban semmilyen beavatkozást nem igénylő asztmában szenvedő alanyok vehetők fel; hörgőtágítókkal orvosi beavatkozást igénylő asztmások nem vehetők fel;
13. Azok a betegek, akiknél a vizsgáló megítélése szerint egyéb olyan tényezők állnak fenn, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményeit, vagy a vizsgálat félbeszakítását kényszeríthetik, például alkoholizmus, kábítószerrel való visszaélés, egyéb súlyos betegségek (beleértve a pszichiátriai betegségeket is), amelyek kísérő kezelést igényelnek. , súlyos, a betegek biztonságát befolyásoló, családi vagy társadalmi tényezőkkel járó laboratóriumi vizsgálati eltérések;
14. Terhes vagy szoptató nők vagy nők/férfiak, akik gyermeket terveznek;
15. Azok az alanyok, akiknek a klinikai vizsgálatban való részvételével való megfelelés a becslések szerint nem kielégítő, vagy akiknél a vizsgáló véleménye szerint egyéb olyan tényezők állnak fenn, amelyek alkalmatlanná teszik őket a jelen vizsgálatban való részvételre;
16. Aktív rosszindulatú daganat az epevezeték rosszindulatú daganatától eltérő 5 éven belül vagy egyidejűleg. (Kivéve a gyógyult korlátozott daganatokat, mint a bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, felületes hólyagrák, in situ prosztata carcinoma, in situ méhnyakrák és in situ emlőkarcinóma);
17. Vérzésre hajlamos daganatos elváltozások (pl. vérzés a rákos csomópontok szakadásából), gyomor-bélrendszeri vérzés a kórelőzményben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy határozott hajlam a gyomor-bélrendszeri vérzésre, pl. aktív peptikus fekélyes elváltozások, tartósan pozitív okkult ürülékvér nem vehetők fel (a székletürítés újból megvizsgálható, ha pozitív a kiinduláskor, és ha pozitív az újbóli vizsgálat során, akkor gasztroduodenoszkópiát (EGD), vagy a nyelőcső gyomortáji varixokat, ha az EGD kockázatra utal vérzés), vagy a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héttel végzett vérátömlesztés kizárásra kerül;
18. Olyan betegek, akik szerv- vagy allogén csontvelő-transzplantációt terveznek vagy korábban átestek;
19. A vizsgáló által megállapított agyi áttétek és/vagy karcinómás meningitiszben szenvedő alanyok, akiket agyi áttétekkel kezeltek, megfontolhatóak a vizsgálatban való részvételükben, ha legalább 6 hónapig stabilak voltak, és nem tapasztalták a betegség progresszióját a vizsgálat szerint. az adagolást megelőző 4 héten belüli képalkotás, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási szintre, nincs bizonyíték új vagy bővülő agyi metasztázisokra, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 28 nappal abbahagyják a gyógyszer alkalmazását . Nincs bizonyíték új vagy bővülő agyi metasztázisokra és a sugárkezelés, a műtét vagy a szteroidterápia leállítására legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amelyet ki kell zárni, függetlenül attól, hogy klinikailag stabil-e;
20. Szisztémás hormonterápia immunszuppresszió céljából (>10 mg/nap prednizon vagy más egyenértékű hormon) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül;
21. immunterápia a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt 4 héten belül; kemoterápia (nitrozourea és mitomicin C 6 héten belül), célzott frakcionált terápia vagy sugárterápia 2 héten belül; és a hagyományos kínai orvoslás (a leírásban egyértelmű daganatellenes indikációval rendelkező hagyományos kínai orvoslási kezelések 1 hetes kimosódási időszak után vehetők igénybe);
22. A nem célpont elváltozások palliatív sugárkezelése a tünetek ellenőrzése céljából megengedett, és azt legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, és a sugárterápia által kiváltott nemkívánatos események nem álltak helyre ≤ CTCAE 1. fokozatra;
23. Korábbi antineoplasztikus kezelésből származó toxicitás, amely nem állt helyre a CTCAE 0-1. fokozatára, kivéve: a) alopecia; b) hiperpigmentáció; c) perifériás neurotoxicitás, amely < CTCAE 2. fokozatra tért vissza; és d) a sugárterápia következtében fellépő hosszú távú toxicitás, amely a vizsgáló megítélése szerint nem helyrehozható;
24. A májmetasztázisok a teljes májtérfogat körülbelül 50%-át teszik ki;