Disitamab Vedotin Plus Kadonilimab u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem dróg żółciowych z mutacją HER2

Kryteria przyjęcia:

1. dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu i podpisać świadomą zgodę;
2. Ukończone 18 lat (w tym 18 lat), bez względu na płeć;
3. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
4. wynik stanu fizycznego ECOG wynosił 0 lub 1;
5. W przypadku kobiet: powinny zostać poddane sterylizacji chirurgicznej, być po menopauzie lub wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej medycznie metody antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, pigułek antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) przez czas trwania leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia okres leczenia w badaniu; musiały mieć negatywny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku i nie mogą karmić piersią. W przypadku mężczyzn: powinni poddać się sterylizacji chirurgicznej lub wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonej medycznie metody antykoncepcji w trakcie leczenia objętego badaniem i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu;
6. Potrafi zrozumieć wymagania badania. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur próbnych i kontrolnych.

7. Odpowiednia funkcja narządów

   1. Czynność szpiku kostnego: (brak transfuzji w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, brak stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], brak korekty leku): i. Hemoglobina ≥90g/L; II. Neutrofile ≥1,5×109/l; iii. płytki krwi ≥100×109/l;

   2. Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny* (CrCl) ≥ 60 ml/min, białko w moczu < 2+ lub 24-godzinne (h) oznaczenie ilościowe białka w moczu < 1,0 g. Do obliczenia CrCl zostanie wykorzystany wzór Cockcrofta-Gaulta;

      * Do obliczenia CrCl CrCL (ml/min) zostanie wykorzystany wzór Cockcrofta-Gaulta = {(140 - wiek) × masa ciała (kg) × F}/ (SCr(mg/dL) × 72) gdzie F = 1 dla mężczyzn i F = 0,85 dla kobiet; SCr = kreatynina w surowicy

   3. czynność wątroby: (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5×GGN (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej ≤3×GGN) U osób bez przerzutów do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa ( ALT), fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5×GGN; U osób z przerzutami do wątroby ALT i AST ≤5×GGN, ale bez podwyższonego stężenia bilirubiny;
   4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​× GGN (chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, a INR i APTT mieszczą się w oczekiwanym zakresie dla leczenia antykoagulantami);
   5. Czynność serca: ocena New York College of Cardiology (NYHA) < 3; X. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%;
   6. Stan odżywienia: (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
8. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony, nieuleczalny, miejscowo zaawansowany gruczolakorak dróg żółciowych z przerzutami, w tym wewnątrzwątrobowy lub zewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych oraz rak pęcherzyka żółciowego
9. Wynik HER2 IHC IHC 3+ lub IHC 2+ lub test NGS sugerujący mutację HER2, pacjent ma akceptowalne wcześniejsze wyniki badań (potwierdzone przez badacza); lub pacjent jest w stanie dostarczyć próbkę z pierwotnego lub przerzutowego miejsca guza, w którym przeprowadzono przegląd/oznaczenie HER2;
10. Pacjenci, u których wystąpiła progresja lub którzy nie tolerują leczenia pierwszego rzutu, lub których choroba uległa progresji lub nawrotowi w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia neoadjuwantowego/adjuwantowego
11. Badacz potwierdził obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
12. Dowody na progresję choroby nowotworowej lub nietolerancję w trakcie lub po ostatnim leczeniu, udokumentowane wywiadem medycznym lub potwierdzone przez badacza.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie zostaną przyjęci pacjenci, którzy spełnią którykolwiek z poniższych warunków:

1. stosowanie badanego leku klinicznego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;
2. przeszedł poważne leczenie chirurgiczne (inne niż diagnostyczne) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i nie powrócił do pełnej sprawności lub oczekuje się, że będzie wymagał poważnego leczenia chirurgicznego w trakcie badania;
3. leczenie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od podania ostatniej dawki;
4. u pacjenta wystąpiło poważne zdarzenie zakrzepowe tętniczo-żylne, takie jak inne niż naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub zawał mięśnia sercowego, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku
5. cierpi na niestabilnie kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, w tym cukrzycę, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostrą chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc, marskość wątroby, dusznicę bolesną, ciężką arytmię serca
6. cierpi na aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego;
7. historia aktywnej gruźlicy;
8. pozytywny wynik testu na HIV;
9. aktywne zakażenie HBV lub HCV; (Uwaga: w przypadku osób, które w okresie badania przesiewowego mają wynik HBsAg i/lub przeciwciał HCV, wymagane jest badanie DNA HBV i/lub RNA HCV. Do włączenia kwalifikują się pacjenci, którzy mają ujemny wynik na obecność DNA HBV ≤500 IU/ml (lub ≤2000 kopii/ml) i/lub RNA HCV; Pacjenci HBsAg-dodatnie muszą być monitorowani pod kątem DNA HBV w trakcie leczenia).
10. Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi leczniczego nakłucia i drenażu (z wyjątkiem niewielkich ilości wodobrzusza w badaniu obrazowym bez objawów klinicznych); niekontrolowana lub umiarkowana lub większa ilość wysięku w opłucnej i osierdziu;
11. Znana historia ciężkiej alergii na jakikolwiek lek immunosupresyjny, anty-HER2;
12. Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z możliwością nawrotu (w tym między innymi autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy [w badaniu mogą brać udział osoby, które można leczyć wyłącznie hormonalną terapią zastępczą]); Do badania mogą być zgłaszane osoby z chorobami dermatologicznymi niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie plackowate, kontrolowana cukrzyca typu I leczona insuliną lub astma, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i nie wymaga interwencji w wieku dorosłym. astmatycy wymagający interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela nie mogą być zapisani;
13. Pacjenci, u których w ocenie badacza występują inne czynniki mogące mieć wpływ na wyniki badania lub spowodować jego zakończenie w połowie, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia współistniejącego poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjentów;
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety/mężczyźni planujący mieć dzieci;
15. Uczestnicy, których zgodę na udział w tym badaniu klinicznym ocenia się jako niewystarczającą lub u których, w opinii badacza, występują inne inne czynniki, które czynią je nieodpowiednimi do udziału w tym badaniu;
16. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż nowotwór złośliwy dróg żółciowych w ciągu 5 lat lub jednocześnie. (Z wyjątkiem wyleczonych ograniczonych nowotworów, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy i rak in situ piersi);
17. Zmiany nowotworowe ze skłonnością do krwawień (np. krwawienie z pękniętych węzłów nowotworowych), krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego, np. żylaki dna przełyku i żołądka zagrożone krwawieniem lub ciężkie, miejscowe czynne zmiany wrzodowe trawienne, utrzymujący się dodatni wynik na krew utajoną w kale nie kwalifikują się do włączenia do badania (krew utajona w kale może zostać ponownie zbadana, jeśli wynik wyjściowy jest pozytywny, a jeśli wynik pozytywny podczas ponownego badania, wymaga gastroduodenoskopii (EGD) lub żylaków dna przełyku, jeśli EGD sugeruje ryzyko krwawienia) lub transfuzja krwi na 4 tygodnie przed podaniem badanego leku zostanie wykluczona;
18. Pacjenci, którzy planują lub przeszli w przeszłości przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego;
19. Pacjenci z przerzutami do mózgu i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych według oceny Badacza, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu, mogą zostać rozważeni do udziału w badaniu, jeśli ich stan był stabilny przez co najmniej 6 miesięcy, nie doświadczyła progresji choroby określonej na podstawie badania obrazowego w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki i wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych, nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i zaprzestano stosowania leku co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku . Brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz zaprzestanie radioterapii, operacji lub terapii steroidami co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od tego, czy jest ono stabilne klinicznie;
20. Ogólnoustrojowa terapia hormonalna w celu immunosupresji (>10 mg/dobę prednizonu lub innego równoważnego hormonu) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
21. immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku; chemioterapia (nitromoczniki i mitomycyna C w ciągu 6 tygodni), celowana terapia frakcyjna lub radioterapia w ciągu 2 tygodni; oraz tradycyjna medycyna chińska (terapie tradycyjną medycyną chińską z wyraźnym wskazaniem przeciwnowotworowym w specyfikacji kwalifikują się do włączenia po 1-tygodniowym okresie wymywania);
22. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian innych niż docelowe w celu kontroli objawów, która musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, a zdarzenia niepożądane wywołane radioterapią nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. CTCAE;
23. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do stopnia 0-1 według CTCAE, z wyjątkiem: a) łysienia; b) przebarwienia; c) neurotoksyczność obwodowa, która powróciła do < stopnia 2 według CTCAE; oraz d) długoterminową toksyczność spowodowaną radioterapią, która w ocenie Badacza jest nie do wyleczenia;
24. Przerzuty do wątroby stanowią około 50% całej objętości wątroby;